Nat Neurosci：迷幻药可直接与BDNF受体TrkB结合，亲和力是其他抗抑郁药的1000倍

初步临床试验表明，迷幻药麦角酸二乙胺（LSD）和裸盖菇素通过其代谢产物裸盖茹素（psilocin，PSI）有望成为具有长期治疗效果的速效抗抑郁药。迷幻药通过激活五羟色胺-2A受体（5-HT_2A）产生的急性致幻作用限制了其广泛的临床应用，此外，迷幻药还有可能会在易感人群中引发致幻剂持续感知障碍（HPPD）或不可逆的精神病发作。

然而，最近的研究表明，迷幻化合物的致幻作用可以与其抗抑郁和促进可塑性的作用分开。也就是说，保留了迷幻药的抗抑郁作用，但没有致幻作用。然而，目前尚不清楚这些单独的影响是如何介导的。

近日，芬兰赫尔辛基大学神经科学中心Eero Castrén、Plinio C. Casarotto团队和物理系Ilpo Vattulainen团队合作在Nature Neurosciences上发表研究，他们发现麦角酸二乙胺（LSD）和psilocin可以直接与TrkB结合，其亲和力是其他抗抑郁药的1000倍。此外，迷幻药和抗抑郁药与TrkB二聚体跨膜结构域内不同的位点结合，但有部分重叠。

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1、迷幻药是高亲和力的TrkB配体

研究人员首先测试了迷幻药是否与TrkB相结合，采用免疫共沉淀发现放射性标记的LSD（³H-LSD）直接与人，大鼠和小鼠的TrkB具有高亲和力[Fig.1a]。值得注意的是，LSD对TrkB的亲和力比氟西汀和氯胺酮等其他抗抑郁药对TrkB1的亲和力高出1000倍。
此外，还发现PSI以高亲和力取代与TrkB结合的³H-LSD，而氟西汀和氯胺酮显示出明显较低的TrkB亲和力[Fig.1b]。而用相应的TrkA序列（TrkA.TM）取代TrkB的跨膜结构域（TMD）完全消除了LSD结合，这将LSD结合位点限制在TrkB TMD上。总而言之，这些数据表明TrkB TMD二聚体是迷幻药的高亲和力主要靶标。

Figure 1 迷幻药与TrkB结合

2、迷幻药促进BDNF信号传导

研究人员接下来检测TrkB二聚化和对迷幻药反应的相互作用。LSD和PSI在纳摩尔浓度下能诱导野生型（WT）TrkB的二聚作用快速而持久地增加，但这种作用在WT:Y433F异二聚体（Y433F^+/-）中被消除[Fig.2a-c]。螯合细胞外BDNF的TrkB.FC阻止LSD和BDNF对TrkB二聚化的影响。此外，LSD增强了极低浓度BDNF对TrkB二聚化的作用，推测是通过稳定TrkB二聚化。在WT和Y433F^+/-之间或用LSD或BDNF处理后，未观察到总TrkB表达的差异[Fig.2e,f]。

这些数据表明，迷幻药不会直接激活TrkB，但它们对TrkB二聚化的影响取决于内源性BDNF的释放，这与变构效应一致。此外，迷幻药还促进BDNF下游信号传导。且其作用依赖于BDNF和TrkB，并且不需要5-HT_2A的激活。

Figure 2 迷幻药促进TrkB二聚化

3、迷幻药促进神经元可塑性

并依赖于BDNF和TrkB

接下来，在表达GFP标记的TrkB神经元培养物中使用光漂白后的荧光恢复（FRAP）来研究迷幻药对TrkB运输的影响。发现LSD有力地提高了荧光回收率（+42.42%），然后是PSI（+22.72%）。此外，LSD和PSI处理24h后显著增加了WT小鼠成熟神经元的树突棘密度，并且这种作用依赖于BDNF的释放，而不是5-HT_2A的激活[Fig.3c-e]。

Figure 3 迷幻药诱导的神经元可塑性依赖于TrkB和BDNF，而不是5-HT2A的激活

4、LSD对神经网络可塑性和行为的影响

最后，研究人员发现LSD单次给药4w后，小鼠海马齿状颗粒细胞DGCs数量增加了一倍，但Y433F^+/-小鼠中存活的DGCs数量没有增加，表明LSD对DGC存活的影响是通过其与TrkB的结合介导的[Fig.4a,b]。头部抽搐反应可靠地报道LSD了在人类中诱导的致幻作用，这些作用依赖于5-HT2A的激活，与TrkB的活性无关，作者发现，在用LSD治疗的Y433F^+/-小鼠中头部抽搐反应正常发生，但被M100907阻断[Fig.4c,d]，这表明迷幻药的致幻和促神经元可塑性作用之间存在分离。

反复进行强迫游泳试验（rFST）的慢性应激啮齿动物模型中，LSD单次给药后产生了持续的抗抑郁样作用。同时，LSD也有助于条件性恐惧反应的消散，持续至少4周[Fig.4]。这些结果强烈表明，TrkB在神经元网络和行为水平上介导LSD的可塑性相关和抗抑郁样作用，但不参与其致幻作用。

Figure 4 TrkB介导LSD对神经元网络和行为的作用

总结与展望

在本文中，主要发现迷幻药通过与TrkB的高亲和力结合来促进神经元可塑性和可塑性相关的行为效应。迷幻药并不是直接的TrkB激动剂，但它们能通过促进活性突触中释放的内源性BDNF而产生变构效应。BDNF在受刺激突触中的活性依赖性释放有助于以牺牲非活性突触为代价选择性地稳定活性突触，这对Hebbian型可塑性至关重要。
总之，该研究结果表明TrkB是迷幻药诱导可塑性的关键靶点，并且缺乏5-HT_2A活性的高亲和力TrkB阳性变构调节剂可能保留了迷幻药的抗抑郁潜力，而没有致幻作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01316-5

参考文献

Moliner, Rafael et al. “Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB.” Nature neuroscience vol. 26,6 (2023): 1032-1041. doi:10.1038/s41593-023-01316-5

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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