晚期肺癌最佳治疗方案？合适才是王道！
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在晚期非小细胞肺癌治疗方面，免疫治疗药物和抗血管生成药物的出现使其迎来了新的拐点，也点亮了治疗新希望。
近日，BMS宣布了钠武利尤单抗（O药）向肝细胞癌一线治疗进发的CheckMate 459研究结果：相较于肝细胞癌一线标准治疗药物索拉非尼，接受O药治疗的患者呈现出明确的总生存期延长趋势，但未达统计学显著差异（所存在的差异不具有统计学意义）。令众多医生和患者的期望落空，并引发了大家对肿瘤免疫治疗的思考与热议。
肿瘤免疫治疗，点燃抗癌新希望
自美国临床肿瘤学会（ASCO）2017年会提出肿瘤免疫疗法2.0时代以来，其在多个癌种不断取得耀眼成绩，相关新闻每次都成为刷爆肿瘤圈的重磅消息。2018年帕博利珠单抗（K药）、O药相继在国内上市，可谓正式开启肿瘤免疫治疗新纪元，肿瘤免疫治疗药也成了“网红药”。
今年3月，基于K药在临床试验中的突出表现（K药+化疗治疗组患者总缓解率是单用化疗组的两倍多，48% vs.19%[1]），K药在中国获批晚期非鳞非小细胞肺癌一线联合治疗，这是免疫疗法首次在中国获批后扩大适应证。
肺癌朋友是不是很有心动的感觉？但心动之余，我们可能还需要理性地考虑下面这几个问题：
首先，免疫联合治疗在肿瘤比例评分（TPS*）高表达（≥50%）人群中可获得显著疗效，但治疗获益可能会随TPS表达水平的降低而降低，对于TPS阴性表达（<1%）的患者来说，免疫联合治疗相比化疗单药并无显著差异。此外需要特别注意的是，对于存在一种有效突变（如EGFR突变、ALK重排以及MET突变）的肺癌患者，无论PD-L1的表达水平如何，目前已在国内上市的免疫治疗药物相关研究均以失败告终[2]。
*TPS：是指部分或完整细胞膜染色的肿瘤细胞占样品中所有肿瘤细胞的百分比。比如有100个肿瘤细胞中有20个与PD-L1抗体结合染色，TPS就等于20%。
其次，免疫联合治疗不良反应涉及多脏器，需要较高的不良反应管理能力[3]，而K药尚无中国人群不良反应数据。
第三，很现实也是肺癌朋友不得不面临的一个问题——目前免疫治疗未进医保，其在中国的定价虽然是全球最低，但治疗费用仍高达30万/年。让人不禁想起《我不是药神》中的那段台词“4万一瓶的药，我病了3年吃了三年，最后为了买药，房子没了，家人也被我吃垮了”。
这个时候，你可能需要和家人以及医生共同商量，免疫治疗是否为最佳方案选择。
抗血管靶向治疗，实力成就经典
同免疫治疗一样如日中天的还有靶向治疗，它拉开了二十一世纪精准医学的序幕。近20年来，肿瘤靶向治疗不断发展，让癌症治疗更加精准。
其中，抗肿瘤血管生成药物就是对抗癌细胞的“重要武器”，它可以抑制和破坏肿瘤血管生成，阻止肿瘤生长和转移[4]。作为首个可广泛用于晚期癌症治疗的抗血管生成药物，贝伐珠单抗自上市以来，已经拥有了大量的临床证据和使用经验。首个针对中国肺癌患者开展的贝伐珠单抗BEYOND研究结果表明，贝伐珠单抗联合化疗使患者的总生存期延长6.6个月（24.3个月 vs. 17.7个月）[5]。
此外，贝伐珠单抗在我国作为晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗已有4年之久，为不计其数的肺癌患者带来了更多的治疗获益，也在临床实践中具有良好的应用，不仅治疗相关严重不良事件发生率低，而且安全性可管可控[5-8]。与暂未进入医保目录的免疫治疗相比，加入国家医保的贝伐珠单抗联合化疗使患者自付金额减少约81%。
所以，从经济和疗效获益最大化的角度来看，有经济压力的晚期肺癌患者或可选择贝伐珠单抗+化疗方案；经济压力不大且有免疫治疗意愿者，可根据TPS进行选择：TPS高表达（≥50%）的患者可选择免疫+化疗方案；TPS为1%-49%时，免疫治疗与抗血管生成药物联合治疗的获益相当，可根据患者病情与个人意愿选择；而TPS阴性表达（<1%）者建议选用贝伐珠单抗+化疗方案。
免疫+抗血管“超豪华套餐”，未来可期
说到这，还有一些追求最佳疗效且身体耐受的患友也许会问：“既然免疫和抗血管生成药物都这么厉害，那它俩联合是否能得到更好的治疗效果呢？”。事实上，目前已有专家正在开展这方面的研究，例如旨在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇方案用于未经化疗的Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌患者疗效及安全性的IMpower150研究等。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准这一联合疗法用于不携带EGFR/ALK基因突变的转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗。
那么，免疫治疗为何能与抗血管生成药物联合治疗呢？正如前文所述，抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，还可增强机体免疫功能和抗肿瘤活性，免疫治疗药物与抗血管生成药物共同作用于肿瘤微环境，具有协同抗肿瘤作用，从而帮助患者获得更好的疗效。
总而言之，在晚期非小细胞肺癌治疗方面，免疫治疗药物和抗血管生成药物的出现使其迎来了新的拐点，也点亮了治疗新希望。这两种药物都有自身独特的优势，大家可根据自身的病情特点和经济情况选择最适合的治疗方案。期待医疗水平的不断进步和药物研发的突破进展，让肿瘤治愈成为现实！
参考文献
[1]Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-small-cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med. 2018 May31;378(22):2078-2092.
[2]Version5. 2018 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines）
[3]Brahmer JR,Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With ImmuneCheckpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology ClinicalPractice Guideline[J].J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
[4]Holleb AI,Folkman J. Tumor angiogenesis[J]. CA Cancer J Clin, 1972, 22(4): 226-229.
[5]Zhou CC, WuYL, Chen GY, et al. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer [J]. J Clin Oncol2015; 33: 2197-2204.
[6]Meiqi Shi, Xiaoyou Li, et al. 2018 ASCO Annual Meeting. Abstract No: e21053.
[7]Reck M, Rodríguez-Abreu D, RobinsonAG,et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-CellLung Cancer[J].N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.
[8]Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapyin Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2018 May31;378(22):2078-2092.
[9]Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatmentof Metastatic Nonsquamous NSCLC[J]. N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2288-2301.
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