通过靶向糖基化PD-L1治疗三阴性乳腺癌？有趣，有趣

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元宵节女友打电话来问：

“在干嘛呢？

自己待在学校无聊不？”

答：“太无聊

所以读了篇Cancer cell

你们每逢佳节倍思亲

而我，用文献排遣寂寞。”

《Cancer cell》 杂志在二月十二日刊登了一篇研究性论文非常有意思，今天小榴莲就和大家来聊一聊这篇文章。文章报道，在三阴性乳腺癌中，EGF通过（β-1，3-N-乙酰葡糖氨基转移酶）B3GNT3调控了PD-L1的糖基化进而加强了PD-1/PD-L1的结合强度，导致肿瘤相关免疫被抑制。

如下图所示，文章作者通过受体/配体结合强度分析，对比去糖基化后和糖基化时受体/配体的结合强度，可看出PD-L1的去糖基化处理非常明显的影响到了PD-1/PD-L1的结合强度。

另外一个关键证据就是在免疫共沉淀实验中，只有糖基化的PD-L1（gPD-L1）才能有效拖拽到配体PD-1。也就是说，PD-L1的糖基化是PD-L1/PD-1相互结合所必需的！

接下来作者使用鼠源的4T1细胞，构建了gPD-L1（可被糖基化)和ngPD-L1（糖基化位点被突变)过表达细胞系。以BALB/c 小鼠为背景的移植瘤模型显示，gPD-L1过表达的4T1细胞成瘤明显，当使用免疫系统被敲除的SCID BALB/c小鼠时，gPD-L1组与ngPD-L1组不再有明显差距。进一步实验证明，gPD-L1-4T1细胞所诱导产生的肿瘤中具有免疫攻击效应的CD8 T细胞显著减少。这些实验结果也就更加有效的证明了，在肿瘤微环境中，由于糖基化的PD-L1能更有效的结合表达PD-1的T细胞，进而激活PD-1下游细胞信号，抑制T细胞活性，促进肿瘤生长。

接下来文章就进入了一个常规的探究思路，小榴莲为大家做了一张图来说明。从以往的报道中可以看出，EGF既可以调控PD-L1的稳定性也可以调控PD-L1 mRNA的转录水平。那是否存在第三种调控方式：EGF调控PD-L1的糖基化

进而调控PD-1/PD-L1的结合？

经数据库比对，测序数据分析等等一套组合拳下来，文章锁定了β-1，3-N-乙酰葡糖氨基转移酶——B3GNT3。EGF通过上调B3GNT3促进了PD-L1的糖基化加强了PD-1与PD-L1的结合。

针对这种糖基化形式设计的靶向药物gPD-L1-ADC可以有效的结合PD-L1，阻断PD-1与PD-L1的结合，提高T细胞的免疫活性。而且还能通过胞吞释放一些效应因子，引发非常强的旁效应，使临近乳腺癌细胞诱发类似的影响，表现的对免疫攻击更加敏感。

对于这篇发表在cancer cell的文章，还有大量详实的实验证据并不能在此一 一展示，预知详情自行下载。

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