《自然》：基因治疗新突破，科学家开发出口服药物诱导的可控表达
The following article is from 细胞与基因治疗领域 Author 张晓熙
目前，人们在利用病毒载体、脂质纳米颗粒等技术完善基因治疗的传递方面取得了很大进展。但是搭载的治疗基因本身仍然需要改进，以便更好地控制基因的表达，提高安全性及有效性。
为此，费城儿童医院 (CHOP) 的科学家开发了一种“开关”系统，该系统使用诺华公司的亨廷顿舞蹈症研究药物 Branaplam (LMI070) 作为调节剂，可以微调目的基因（或相应治疗基因）的表达水平。
Branaplam是一种小分子药物，可作为 RNA 剪接调节剂。该药物最初旨在增强 SMN2 基因的剪接以治疗脊髓性肌萎缩症。在试验失败后，诺华将其研究转移到测试该药物对亨廷顿病的治疗中。对于 这种基因治疗药物调控系统，基因治疗药物在口服 Branaplam 之前保持其治疗基因“无活性”，口服后，该药物驱动治疗基因的剪接以开启其产物表达。
这项究成果于2021年7月28日发表在《自然》杂志上，该调控系统被称为 X on，研究人员将此调控系统用于基因疗法，通过病毒载体递送可以表达促红细胞生成素（Epo）的目的基因到小鼠体内。
研究结果显示，使用 branaplam 显着增加了小鼠 Epo 的血液水平，并使血细胞比容水平（红细胞与全血的比率）增加了 60% 到 70%。随着小鼠的血细胞比容缓慢下降到基线水平，研究人员再次给小鼠服用branaplam ，将 Epo 重新诱导到与初始实验相似的水平。
CHOP团队指出，X on也可以设计与 CAR-T 细胞疗法一起用于癌症治疗，通过暂停 CAR 表达，可以防止或减缓CAR-T细胞的衰竭。研究人员说，基于 CRISPR 的治疗也可以从这种可调开关中受益，因为它可以调控 CRISPR 效应蛋白的表达，使其表达“短暂爆发”，减少其脱靶毒性。
参考资料来源：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03770-2/figures/3
https://www.fiercebiotech.com/research