如何看待临床研究中的安全性问题？

新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中^[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）

表1 主要结局阳性时应当考虑的问题

1. P<0.05就是强有力的证据吗？

2. 治疗的获益有多大？

3. 主要结局在临床上是否重要（以及内部一致性如何）？

4. 次要结局是否支持研究结论？

5. 研究结论是否在重要的亚组之间保持一致？

6. 临床试验的样本量是否够大？

7. 试验是否提前终止了？

8. （治疗的）安全性问题是否抵消了治疗效果？

9. 治疗效果和安全性之间的平衡是否存在患者特异性？

10. 研究设计和执行是否有缺陷？

11. 这些结果适用于我的患者吗？

今天我们来讨论一下问题8：（治疗的）安全性问题是否抵消了治疗效果？

一项新的治疗措施是否值得临床推广，除了要求具备足够的疗效外，还应当要求具备一定的安全性。疗效和安全性对于治疗措施的评价是同等重要的，在研究过程中研究者需要综合权衡，然后判断该措施是否可以应用于临床。

例如在DAPT试验^[2]中，研究者对比了药物洗脱支架植入1年后的患者进行联合抗血小板治疗与单用阿司匹林的获益和安全性，治疗期为18个月。研究结果发现，联合抗血小板组患者与单用阿司匹林相比，重要心脑血管不良事件和支架血栓（该试验的两个主要疗效结局）的发生率分别低1.6%和1.0%（表2）。

然而，联合用药组的出血性事件也较高，其中中重度出血性事件发生率高0.9%，需治疗的出血性事件发生率高2.7%。另外联合用药组的全死因死亡率高0.5%（P=0.05），并且主要归因于非心血管死亡事件较高的发生率（P=0.002）。鉴于该试验的结果，联合抗血小板治疗的临床价值引起了广泛争论。

表2. DAPT试验主要结果, N(%)

同样，在SPRINT试验^[3]中（图1），强化降压治疗组与标准降压治疗组相比，主要心血管复合结局事件下降1.6%，死亡事件下降1.2%，试验中位随访时间3.26年。然而在安全性方面，强化降压治疗组患者低血压、晕厥和急性肾功能损伤的发生率比标准治疗组分别高1.4%，1.1%和1.8%。尽管这些疗效和安全性的指标都达到了统计学显著性水平，但绝对的差异都比较小。那么，强化降压治疗是否值得临床推广呢？这必然是临床指南制定者、医生以及患者都难以抉择的问题。

图1. 强化降压治疗效果和安全性结果

以上两个试验治疗措施的疗效都得到了证实，然而由于安全性的问题，治疗措施是否应该临床推广都没有得到明确的结论。实际上，即便是已在临床推广的治疗措施，也需要持续的安全性监测，一旦发现不可接受的安全性问题也会被撤市禁用，这样的例子并不罕见，比如反应停事件。反应停在20世纪50-60年代被广泛用于女性怀孕早期的呕吐，然而也导致了大量海豹畸形儿的出生，随后被撤出市场，制药企业也付出了巨额赔偿。因此，评价一项治疗措施的使用价值时，安全性评价是不可忽视的部分，而且在该措施被临床推广后也应持续进行。

参考文献

1. N Engl J Med. 2016;375:971-9.

2. N Engl J Med 2014;371:2155-66.

3. N Engl J Med 2015; 373:2103-16.

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