一文搞懂：非劣效性检验是个啥？有何价值？
当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做?
新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题[1]。
上一期我们讨论了第6个问题：“试验实施过程是否存在缺陷？”。今天我们来继续讨论第7个问题：临床试验非劣效性的结论有价值吗？当一种新的治疗措施与有治疗作用的对照组相比未能显示出优势时，是否就可以宣称该新治疗措施为非劣效，而非劣效性的结论又是否有价值呢？下面我们将以VALIANT试验为例，来谈谈临床试验的非劣效性结论的价值。
在介绍VALIANT试验之前，让我们先来了解一下优效、等效、非劣效检验这三个概念。
一、优效、等效、非劣效检验
评价一种新的治疗措施的效果往往需要以某已知的有效治疗措施作为参照。如果试验组疗效为A，对照组疗效为B，通常我们会假设A=B，即将A-B与0作比较，这是我们最常用的差异性检验；如果将A-B与一个既定的值Δ进行比较，就产生了一系列检验，如优效、等效、非劣效检验（图1）。
如果一个新治疗措施相比现有治疗措施在疗效上没有明显优势，但是非劣效性检验成立，并且在价格、疗程、副作用等方面能够更易于被患者接受，那么也是值得投入的。
二、非劣效性研究——VALIANT试验
缬沙坦治疗急性心肌梗死（VALIANT）试验[2]是一项国际多中心的的随机、双盲、活性药对照试验，其目的是比较缬沙坦、卡托普利或二者联用对心梗后患者全因死亡率和心血管事件的影响。
试验纳入处于急性心肌梗死后0.5-10天，同时具备心功能衰竭的临床/放射影像学证据或者左室收缩功能障碍的病例共14703名，随机分配至三个组，缬沙坦160mg Bid、卡托普利50mg Tid和缬沙坦80mg Bid+卡托普利50mgTid，平均随访24.7个月。试验主要结局为全因死亡，次要结局为复合心血管事件，包括心血管死亡、心衰住院和心肌梗死复发。
结果发现，对比卡托普利治疗，缬沙坦治疗对主要结局（全因死亡）并无益处（HR 1.00, 97.5%CI 0.90-1.11，P= 0.98），缬沙坦+卡托普利治疗也一样（HR 0.98, 97.5%CI 0.89-1.09，P= 0.73）（图2）。并且，三个治疗组中次要结局，即复合心血管事件的发生率也没有显著差异（图3）。
这样看来，我们貌似只能得出缬沙坦相比卡托普利并无益处这一结论，但是这对于缬沙坦是否可以用于心梗的临床治疗并没有什么指导意义。于是，VALIANT试验的研究者们对单独使用缬沙坦和卡托普利治疗的两组试验数据进行了非劣效检验，并参考既往一些临床试验的结果将非劣效界值Δ值设为1.13（图4）。
上述可信区间均排除了预先设定非劣效界值(1.13)，即非劣效性结论成立：缬沙坦并不劣于卡托普利。研究者分析发现缬沙坦对于治疗心梗后人群可保留卡托普利99.6%的疗效，并且与安慰剂相比，缬沙坦可使心梗后具有高危心血管事件风险的病人过早死亡的几率降低25%，这对于缬沙坦的临床应用意义重大。至此，对不能耐受卡托普利副作用（如咳嗽、皮疹、味觉障碍）的患者而言，缬沙坦正式成为一种有效替代药。
综上可见，当临床试验结果利用差异性检验没有发现阳性结果时，如果新的治疗措施具有其他优点（例如创伤较小或副作用较少），不妨考虑一下非劣效性检验，或许会出现意想不到的转机。
参考文献
1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70.
2. N Engl J Med. 2003, 349:1893-906.
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