盘点：关注降糖药心血管安全性的几项重磅试验
上期我们介绍了有心血管益处的降糖药物，本期我们继续介绍有心血管安全性的降糖药物。本期主要总结了5项临床试验，包括ORIGIN[1]、SAVOR-TIMI 53[2]、EXAMINE[3]、TECOS[4]和ELIXA[5]，这些试验均符合FDA和EMA制定的安全标准，虽未能证实相关降糖药物优效性，但也提供了其非劣效性的证据。接下来将对涉及的降糖药物和临床试验进行详细的介绍。
甘精胰岛素
ORIGIN试验招募了12537例具有心血管高危因素的糖代谢异常患者，旨在验证与标准治疗相比，对具有高心血管疾病风险的、包括糖尿病前期和糖尿病在内的糖代谢异常患者进行早期甘精胰岛素治疗，是否有额外的心血管获益。
该研究中，89％的患者平均有5年2型糖尿病病程，其余有空腹血糖受损或糖耐量受损。患者被随机分配到干预组接受甘精胰岛素治疗（空腹血糖控制目标≤95 mg/dL或5.3 mmol/L）或对照组（基于目前临床实践给予降糖治疗方案）。该研究主要结局包括两个心血管复合终点事件：一是心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中；二是前述3类结局与冠状动脉重建或因心衰住院。
该试验中位数随访时间6.2年。每日监测空腹血糖来调整甘精胰岛素的剂量，目的在于空腹血糖达标。试验结束时胰岛素组糖化血红蛋白中位数为6.2%（四分位间距IQR：5.7%–6.8%），对照组为6.5%（IQR：6.0%–7.2%）。
随访期间干预组与对照组的心血管结局没有差异（结局1的发病密度分别为2.94/100人年和2.85/100人年，HR：1.02（95%CI：0.94–1.11）；结局2的发病密度分别为5.52/100人年和5.28/100人年，HR：1.04（95%CI：0.97–1.11）。
空腹血糖受损或糖耐量降低的患者治疗结束3个月后，干预组的糖尿病发病风险降低（OR：0.80；95%CI：0.64–1.00）。干预组严重低血糖的年发生率为1.0％，对照组则仅有0.3％。胰岛素对癌症发病[HR：1.00（95%CI：0.88–1.13））或癌症死亡[HR：0.94（95%CI：0.77–1.15）]没有影响。干预组与对照组的微血管结局同样没有差异。
二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4抑制剂）
迄今为止，3项有关DPP4抑制剂对心血管结局影响的临床试验（SAVOR-TIMI 53，EXAMINE和TECOS）已经完成，结果发现DPP4抑制剂不会导致明显的心血管损害，即与安慰剂组相比，DPP4抑制剂对复合心血管结局（包括心血管死亡，非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中任一结局）或复合心血管结局+不稳定心绞痛入院的结局存在非劣效性。前述结果在基线时现患心力衰竭者与未患心力衰竭患者间没有异质性，这一结论不同于一些随访时间较短的早期研究的结论——DPP4抑制剂增加心力衰竭风险。
虽然3项试验中DPP4抑制剂对复合心血管结局没有影响，但对心力衰竭入院的影响不同（表1）。
SAVOR-TIMI 53试验中，与安慰剂相比，沙格列汀组心衰入院的风险增加27％（安慰剂组：2.8％；干预组：3.5％；P=0.007）；EXAMINE试验中阿格列汀组风险增加19%但无统计学意义；但TECOS试验中西格列汀对心衰入院没有影响。
DPP4抑制剂类药物对心衰作用存在差异，这一结果与2016年4月5日FDA发布的药物安全通知一致，即沙格列汀和阿格列汀有潜在增加心衰的风险，但对西格列汀却未给出类似警告。然而三个大型观察性研究进一步评估心衰入院并分析表明，DPP4抑制剂的安全性应归为一类，即不存在药物特异性差别。
一项意大利研究倾向性评分匹配后的结果表明，DPP4抑制剂对心衰入院的作用优于磺酰脲类药物[OR：0.70（0.52–0.94）]；另一项研究对瑞典国家糖尿病登记系统数据经倾向评分加权分析后，也发现了相同结果[OR：0.54（95%CI：0.38–0.76）]。还有研究发现，在未患心力衰竭的2型糖尿病患者的心衰入院率结局中，DPP4抑制剂不劣于其他常用的口服降糖药联合方案[OR：0.82（95%CI：0.67–1.00）]。
在前述3项心血管结局试验中，胰腺炎和胰腺癌的发病率均较低，干预组与对照组间均无统计学差异。最后，3项试验在干预组与对照组间均未观察到微血管终点事件存在差异。
以上是最新有关具有心血管安全性的降糖药物的总结，下一期将为大家带来非他汀类降脂药物对心血管疾病影响的总结。
参考文献
1. N Engl J Med 2012; 367: 319-28.
2. N Engl J Med 2013; 369: 1317-26.
3. N Engl J Med 2013; 369: 1327-35.
4. N Engl J Med 2015; 373: 232-42.
5. N Engl J Med 2005; 353: 2643-53.
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