柳叶刀综述：青少年2型糖尿病（超全总结）

中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会联合医咖会推出新栏目：研医论道。针对糖尿病领域的指南、最新文献、会议资讯，学会专家深度解读，全方位剖析领域热点！第6期由成都军区总医院的艾智华教授带来柳叶刀杂志的一篇综述『青少年2型糖尿病』。本栏目将持续更新，敬请关注！

青少年2型糖尿病是一种常伴有并发症、对治疗反应不佳、并能导致微血管和大血管病变的迅速进展的糖尿病。尽管总体上仍然是一种罕见的疾病，但是目前在许多国家，青少年2型糖尿病给儿科和成人糖尿病服务带来了重大挑战。由于参与者数量不足和试验招募不力阻碍了研究，以及缺乏对健康状况的了解，因此治疗方案受到严重限制。

随着生活方式的改变，尽管大多数人迅速进展至治疗失败而使用胰岛素治疗的阶段，但二甲双胍仍然是青少年2型糖尿病的一线治疗。早期减肥手术是有争议的，但对改变预后而言具有很大的潜力。健康系统必须将患者集中在与转化性研究计划相结合的专科临床服务中，同时加入当地的卫生和社会保健服务，以提高参与度和服务水平。

简介

青少年2型糖尿病正迅速成为21世纪的典型疾病之一。从历史上看，2型糖尿病是一种老年疾病，很少出现在儿童或年轻人身上，除非是罕见的基因变异。青少年2型糖尿病是一种典型的非传染性疾病的新兴负担，其与肥胖风险相关，主要影响高收入国家，但在中等收入和低收入国家迅速发展。

青少年2型糖尿病的出现给卫生系统带来了新的挑战。想要充分管理这个新问题，需要对儿科糖尿病服务和卫生专业人员的培训进行典范转换。迄今为止，这些服务几乎完全侧重于更常见的1型糖尿病，并以技术进步（如泵和传感器）为主，而这些技术进步与2型糖尿病很少有关。

在这篇综述中，关注的是青少年(WHO定义为10-19岁)2型糖尿病的独特之处。尽管成人2型糖尿病的患病率迅速上升，他们与青少年2型糖尿病有很多共同点，但我们并没有局限于与成人2型糖尿病相同的领域。

病因和表型

青少年2型糖尿病的病因，可能与成人2型糖尿病中提出的一系列缺陷途径相似，包括胰腺β-细胞衰竭，肝脏的胰岛素抵抗以及肠过氧化物酶和胰腺α细胞功能的变化，肾脏葡萄糖过滤及脂肪分解。

有证据表明青少年2型糖尿病患者的胰岛素不敏感性增加和β细胞功能迅速恶化。青少年具有严重的胰岛素不敏感性，以葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷表现更为明显，其β细胞功能的下降比成年人快两到四倍。估计平均每年β细胞功能下降20-35％，同期胰岛素不敏感性变化不大。 

β细胞功能障碍的快速进展可能解释了，与成年人相比，青少年使用二甲双胍单药治疗失更易失败的原因。青少年2型糖尿病患病率的升高可能反映了这一时期胰岛素敏感性的短暂性降低25-30％。肥胖在2型糖尿病的青少年中几乎是普遍的，并且增加了早期2型糖尿病的风险。

对于2型糖尿病风险因素的认识，已经从北美大型队列研究得到扩展。TODAY 队列中65％为女性，她们具有高度种族多样性（主要来自非白人组：41.1％西班牙裔，31.5％非西班牙裔黑人），并且主要来自经济贫困的家庭。在美国八个学术中心的儿科糖尿病联盟中也发现了类似的特征，这是一个基于人口的加拿大队列，以及跨英格兰和威尔士的全国性研究（如图）。

在第一或第二代家族中, 糖尿病的阳性家族病史近90%。2型糖尿病的遗传学研究仅限于成人；然而, 类似的遗传因素也可能在青少年中起作用。与种族有关的风险可能代表遗传问题，包括代谢差异, 以及一系列复杂的文化和社会因素。

在青少年2型糖尿病患者中，三分之一是由患GDM的母亲所生，比起那些没有GDM的母亲的孩子，他们被确诊时的年龄更年轻，而且其β-细胞功能更差，糖化血红蛋白水平更高，这可能反映共享环境和遗传倾向。

观察性流行病学已经确定了几个其他潜在的危险因素。低出生体重儿以及在儿童期体重快速增加的人，在青年和成人时期中似乎最有可能发生2型糖尿病。青少年2型糖尿病与低社会地位有着非常强烈的关联，其可能部分通过社会剥夺与肥胖的关联来介导，但也可能是压力及其伴随的精神健康障碍（如抑郁症）的结果，这些都增加2型糖尿病风险。

一项系统综述的结论是，接触抗精神病药物的青少年中，患2型糖尿病累积风险为5.7/1000，比普通人群和精神科对照者高出许多倍。 这种风险与体重快速增加有关，但也可能与胰岛素敏感性和下丘脑有关。自上世纪90年代中期以来，英国儿童和青少年的非典型抗精神病药物的处方数量增加了60倍，到2005年使用数达0.61/1000。

流行病学

青春期2型糖尿病带来的全球负担的程度尚不清楚。 最近唯一的全国患病率来自英国（16岁以下的儿童占比为2.9/10万）和丹麦，一项注册研究在全国范围内仅确定了7例青少年2型糖尿病。 在欧洲，青少年2型糖尿病符合罕见疾病的标准（流行率低于5/10000）。

各国的发病率和患病率变化是惊人的。一项系统综述发现，发病率的范围为0-330/10万人年，而患病率范围为0-5300/10万青少年，但是许多研究来自小型临床样本和单一种族。患病率最高的是皮马印第安人和北美印第安人。欧洲国家的发病率最低，比美国低10倍以上。 英国和威尔士最近的全国儿科糖尿病审查结果显示，在2014到2015年间，英国和威尔士的533名青少年2型糖尿病患者占所有儿童和青少年糖尿病病例的2％。

根据美国的纵向数据显示，在21世纪患病率每年显著上升7％，在2011-12年达到每10万人中有12.5例患者，黑人、亚洲人、太平洋岛民和美洲印第安人年均增长率高于白人。2型糖尿病占美国新发青少年糖尿病病例的10-50%，而少数民族中占新发病例一半以上。

美国和欧洲以外可提供的数据很少。在2001年至2010年期间，韩国两个地区的青少年2型糖尿病发病率翻了一番。仅来自亚洲的报告表明，在东南亚和中东地区，早发型2型糖尿病患病率正在上升，将近有2-3％的2型糖尿病发病年龄在20岁以前。

诊断及与其他类型糖尿病的鉴别诊断

糖尿病的断标准与青少年糖尿病所有类型有关，并且主要依赖于国际专家委员会报告中的HbA1c值。这些建议仅基于成人相关证据，它显示HbA1c水平与糖尿病相关并发症之间有很好的相关性。国际儿科和青少年糖尿病协会（ISPAD）和美国糖尿病协会（ADA）指南建议使用空腹，随机或餐后2小时葡萄糖或HbA1c值。 

不能仅靠随机血浆葡萄糖浓度大于11.1mmol/L（> 200mg/dL），而无糖尿病典型症状的情况下诊断青少年2型糖尿病。如果HbA1c水平为6.5％及以上（48mmol/L）则可进行诊断。 ADA建议通过行第二次HbA1c检测证实升高的HbA1c。另外，他们认为HbA1c在5.7％〜6.5％之间代表糖尿病前状态。

与青少年持续性高血糖及其症状（如口渴，多尿，体重减轻和疲劳）有关的推断性诊断应是1型糖尿病，除非有其他类型糖尿病的迹象。然而，在所有病例中还是应考虑到2型糖尿病，特别是当临床情况不寻常或有与2型糖尿病相符的特征时。青少年2型糖尿病的经典特征包括肥胖、胰岛素抵抗（例如，在TODAY队列中86％的参与者中观察到黑棘皮病）、无自身抗体以及2型糖尿病强大的家族史，少数民族危险性最高（上图）。

2型糖尿病严重急性发作在青少年中并不常见。 只有67％患者出现糖尿病症状，三分之一通过筛查高危青少年来确定。 急性发作很少有DKA症状，只有6-11％的病例发生。据报告说，由于过去10至15年间酮症患病率似乎减少了一半，而DKA在青少年2型糖尿病中日趋明显，这种现象像是出现了错位。糖尿病高血糖高渗综合征的发病是罕见的（即2％），因为大多数青少年是1型糖尿病。

对于没有酮症而表现为高血糖的超重年轻人来说，鉴别1型和2型糖尿病可能是困难的。在诊断与自身免疫性有关的1型糖尿病的青少年时，会发现他们也可能超重或肥胖，并且成人2型糖尿病的普遍性意味着在1型糖尿病中经常出现阳性家族史。青春期前的青少年不太可能有2型糖尿病，即使是肥胖的青少年。

糖尿病并发症在2型糖尿病中相对较为普遍，但在1型糖尿病中非常罕见，可能反映了青少年在诊断前有长期无症状性高血糖症。在肥胖抗体阴性的青少年中，2型糖尿病与MODY(在青少年中的成人型糖尿病)的鉴别可能是困难的，如果表型不清楚，应进行基因检测（表）。

在青少年中，如果存在糖尿病特异性自身抗体，那么强烈提示1型糖尿病；然而，诊断为2型糖尿病的患者中有10％以上也有自身抗体，从而导致诊断不确定。虽然C肽在患者就诊时的诊断价值较小，但如果对正在使用胰岛素的患者的确诊存在困难，几个月后C肽可能会有价值。

并发症和合并症

我们对青少年疾病进程的了解和少量数据表明，并发症的性质与成人2型糖尿病和青少年1型糖尿病相似。然而，由于青少年2型糖尿病的并发症在疾病过程中出现更早，因此其总体风险远远高于1型糖尿病青少年。来自加拿大的纵向数据表明，在确诊青少年2型糖尿病的15年后，大血管及血管并发症开始出现。成人心血管风险评估工具对于确定青少年2型糖尿病的风险并不清楚。

肾脏疾病是青少年2型糖尿病最常见且最早的并发症，其进展风险高于儿童1型糖尿病或成人2型糖尿病。 据报道，尿微量白蛋白的发生率为13％〜27.1％，4-5年后为16％〜38.6％，进展与HbA1c水平升高相关。 令人担忧的是，TODAY试验的数据表明，无论治疗方案如何，尿微量白蛋白随时间的推移不断恶化。 据报道，在诊断时，10〜12％的青少年有高血压，4-5年后增加至34％或36％〜45.8％，并且BMI较高者风险更大。

血脂异常是青少年2型糖尿病最普遍和非治疗反应性的合并症。在最大和最具代表性的队列（TODAY）中，使用标准的成人血脂异常定义，80.5％的患者有低HDL，10.2％有高甘油三酯，4.5％有显著升高的LDL。在SEARCH队列中， 使用青少年最低限度改变的定义，发现患2型糖尿病2年后，有65.6％的患者有高甘油三酯和61.5％患者有较低的HDL。无论治疗方案如何，3年后LDL升高的患者比例会上升至10.7％，而LDL的增加在整个TODAY队列中与HbA1c水平成正比。

尽管有一些迹象表明青少年2型糖尿病视网膜病变比1型糖尿病进展更快，但是对于其疾病自然史的了解却知之甚少。虽然小规模的SEARCH队列报道，平均7年后视网膜病变患病率为42％，但TODAY的队列报道，平均5年后视网膜病变患病率为13.7％。 经确定后，视网膜病变属于低级别。长期糖尿病史以及较高的HbA1c水平预示着视网膜病变的风险较高。一份报告指出白内障的患病率为6%。 

关于青少年2型糖尿病神经病变的资料极为有限。据加拿大队列报道，青少年患2型糖尿病6-7年后，神经病变的患病率可达7.6%。

青少年2型糖尿病的妊娠结局极差，TODAY队列中存在高比例的流产（22％），早产（15％）和重大先天性异常（21％）。目前尚不清楚这些不良结局中有多少与2型糖尿病相关的病态肥胖和剥夺有关。

在青少年2型糖尿病患者中，严重抑郁症的患病率为15-22％，是青少年1型糖尿病的两倍。虽然女孩最危险，但几乎没有证据表明高BMI或剥夺会增加相关风险。与没有抑郁情绪的青少年相比，沮丧的心情与血糖控制差、多次去急诊室、对治疗建议的依从性差等因素有关。面临重大紧张生活事件，也与近期发病的青少年2型糖尿病心理社会功能受损和对口服药物治疗方案的依从性降低有关。

青少年2型糖尿病中神经精神病学合并症也很常见。在237名青少年2型糖尿病的患者中，抑郁症、注意缺陷多动障碍、神经发育障碍，精神分裂症和双相精神障碍的综合患病率为19％（n = 46），其中63％（n = 29）糖尿病合并神经精神疾病的患者正在服用精神科药物。

据报道，有6.2%的青少年2型糖尿病患者有暴饮暴食行为，其增加了BMI升高的风险。由于BMI较高，以及存在与生活质量下降有关的大量合并症，青少年2型糖尿病的生活质量似乎低于1型糖尿病患者。然而，目前还不清楚生活质量下降与2型糖尿病或肥胖、剥夺或抑郁的关联程度，而这些因素本身与降低生活质量有关。

治疗方案

核心管理应包括集中的生活方式改变，包括增加活动，减少久坐行为和健康的均衡饮食以控制体重，如果可能的话，减少碳水化合物，减少总脂肪、饱和脂肪摄入量以及增加纤维摄入量。定期的体育锻炼可以改善心肺功能、骨骼健康、胰岛素敏感性和社会心理健康。然而，大多数2型糖尿病的青少年达不到每天60分钟适度运动的推荐体力活动阈值。

观察性资料显示，有些人可以单独通过生活习惯来实现和维持对血糖的控制； 然而，随机试验中，生活方式的变化并没有与药物治疗进行比较。进一步假设，生活方式的改变与药物治疗结合可以改善血糖控制；然而，在TODAY中运用的生活方式没能够改善血糖控制。

尽管服用口服药物时必要的监测频率尚不清楚，但那些服用口服降血糖药物或胰岛素的患者应定期自我监测末梢血糖，这是家庭管理应包括的内容。应由心理学家、营养师和潜在物理治疗师组成的多学科小组提供诊疗，专科医生和护士作为核心成员。

ISPAD建议对诊断中的所有潜在并发症进行筛查，包括阻塞性睡眠呼吸暂停，非酒精性脂肪性肝病和抑郁症以及怀孕。此后，ISPAD建议每次就诊时监测HbA1c水平和血压，以及每年监测视网膜病变，尿微量白蛋白，血脂异常和肝功能，较不频繁地筛查阻塞性睡眠呼吸暂停和抑郁症。吸烟和其他药物滥用的评估应该是年度筛查的一部分。

青少年2型糖尿病的治疗是一个挑战，主要有两个原因。首先，2型糖尿病可能是一种疾病保护伞，具有不同的遗传、环境和代谢触发因素，而这些因素不太可能对治疗作出同样的反应。此外，更好地了解药物作用后，已经发现药物治疗存在个体反应，包括二甲双胍的不同副作用谱和磺酰脲类的药效学。

由于这个年龄组缺乏研究，因此很少有循证的治疗方法可用于青少年。迄今为止，TODAY研究是唯一一项针对青少年不同治疗方案的随机对照试验。研究纳入使用二甲双胍治疗以达到HbA1c低于8％的患者，比较单用二甲双胍，二甲双胍+强化生活方式治疗，二甲双胍+罗格列酮的疗效。

队列中的一半人群（51.7％）使用二甲双胍单药治疗出现治疗失败（定义为HbA1c> 8％），而那些额外接受噻唑烷二酮--罗格列酮的患者治疗失败的可能性降低（38.6％），但那些额外进行强化生活方式治疗的患者并没有降低 (46.6%)。

二甲双胍和胰岛素是目前仅有的被批准用于青少年2型糖尿病药物。 一旦初期代谢紊乱解决，美国糖尿病协会（ADA），国际儿童青少年糖尿病协会（ISPAD）和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）均推荐二甲双胍为一线治疗药物。

TODAY研究导入期方案——二甲双胍单药治疗，连同专家的教育和支持，这种三合一的方案可改善血糖控制情况。同时，导入期中有24％的受试者不符合主要研究资格，因为他们对治疗的依从性不足（10.9％）、无法良好控制血糖（6.3％）、需要多药物联合治疗（2.5％）、对二甲双胍不耐受（2.0％）等。目前迫切需要除二甲双胍以外的进一步治疗。

ADA和ISPAD（非NICE），推荐胰岛素作为唯一的二线治疗，也可以一线使用来逆转酮症患者的初期始代谢紊乱。美国指南提示当HbA1c≥9％时启动胰岛素治疗。尽管在这个年龄组关于胰岛素的成本，相关的体重增加，注射制剂，低血糖风险的证据稀缺。

相比之下，许多药物被批准在美国和欧洲的成年人中使用，包括双胍（二甲双胍），磺酰脲类，噻唑烷二酮类，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，二肽基肽酶-4（DPP-IV） 抑制剂，钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2）和胰岛素。值得注意的是，其中几个药物尚未获得在青少年中使用的许可。

来自小儿糖尿病联盟队列的数据表明，超过90％的2型糖尿病青少年在使用胰岛素或二甲双胍治疗，单药治疗各大约30％，还有三分之一为两药均用，单独饮食或生活方式治疗只有7％。然而，随着病程延长，使用胰岛素的比例逐渐上升，病程达4年以上的患者中已达到60%。

减重手术是唯一可用的有以下作用的疗法：大幅度减轻体重，并改善长期血糖控制，以及改善血压、血脂和阻塞性睡眠呼吸暂停。减重手术目前已被接受用于成人2型糖尿病的治疗。但是没有充足的证据推荐其作为青少年2型糖尿病的主流治疗方法。

在美国最大的青少年队列中，20名2型糖尿病患者手术后3年缓解。在三项手术广泛应用中，Roux-en-Y胃旁路术似乎是最有效且最复杂的手术。其复杂性可能会促进其卓越的疗效，因为它影响了众多已经提出（但未被证明）的促进体重减轻的途径，包括肠道微生物群变化，胆汁酸和肠促胰岛素代谢以及迷走神经变化。

鉴于有限的证据和可能的风险（包括降低骨密度），ADA，ISPAD和NICE推荐减重手术用于青少年时都持谨慎态度。然而，减重手术对于体重减轻的幅度，是其他安全性较好的干预措施所无法比拟的，减重手术应成为严重肥胖和糖尿病控制不佳患者的可行性选择。

许多患者、家属和临床医生不愿意启动胰岛素治疗或进行手术。 因此，迫切需要替代治疗方案。因此，ISPAD指南列出了超适应症的方案，包括DDP-IV拮抗剂和减重益处的GLP-1激动剂。这两者都作用于肠促胰岛素途径以增加饱腹感，并改善血糖控制。GLP-1激动剂在青少年中具有与成人相似的耐受性，安全性和药代动力学，尽管它们还未应用于青少年治疗。

血压和血脂的控制可能对促进长期心血管健康很重要。在这个年龄组缺乏有力证据或缺乏专家共识的情况下，当血压或血脂超过适当年龄的阈值时，临床医生应该寻求专家指导治疗。研究结果显示，临床实践中血压和血脂的控制与指南推荐的相符程度，要比血糖低，一个关键的障碍是缺乏临床医生。这就支持在专科中心管理青少年2型糖尿病。

2型糖尿病与高家族性疾病负担，社会经济剥夺和多种合并症（包括肥胖）有关。一项小型临床研究发现，青少年2型糖尿病的临床就诊率明显低于专业人士的要求，就诊率非常低的患者，HbA1c水平最高。生活方式的变化可能是糖尿病治疗的重要组成部分，生活方式干预在肥胖问题上的有限效果可能反映了影响行为的复杂交互作用，可能需要更广泛的干预措施，包括公共卫生水平的干预措施。

预防策略

对青少年2型糖尿病的充足管理，需要关注个人、家庭和社会系统以及预防肥胖。关于儿童和青少年肥胖的预防方法的讨论超出了本综述的范围，尽管有新出现的证据表明，系统性方法可以阻止甚至扭转儿童肥胖率的上升。

关于限制青少年前期糖尿病或2型糖尿病进展的证据非常缺乏。一项系统综述确定了一系列社区、学校和临床干预措施，这些干预措施改善了各种危险因素（例如饮食或身体活动措施）和心脏代谢健康指数，尽管没有研究显示它们在预防2型糖尿病发病中的疗效，但这可能有助于预防2型糖尿病。没有证据支持筛查肥胖青少年的2型糖尿病。绝大多数肥胖青少年没有2型糖尿病，并且在青春期不出现。

结论

青少年2型糖尿病呈现出严重的、渐进性表现，对当前治疗方案的反应较差，在依从性和管理方面面临重大挑战。患病率的增加，部分是由肥胖流行引起的，可能对未来的疾病负担构成重大挑战。与1型糖尿病不同，青少年2型糖尿病在理论上可以预防。然而，有针对性的预防工作并没有获益，成功可能取决于更广泛的系统性努力来减少肥胖。

有效管理的主要障碍是缺乏批准的药物和有效的心理社会或教育干预措施。与其他罕见疾病一样，这种缺乏有效管理的部分与问题的可见性差和患者数量的稀缺性有关，即使在大型中心亦是如此。除此之外，研究试验的参与度很低。即使是大型的国家队列，包括在英国的“2型糖尿病：英国国家队列研究”（JUMP研究）也出现了类似的患者招募问题。

我们认为，青少年2型糖尿病需要被重塑为严重的进行性表型，患2型糖尿病的青少年应被认定为儿科和成人糖尿病服务中的高危组人群，而糖尿病服务中需要有创新的心理和药理学方法。

将2型糖尿病概念化为一种罕见的疾病可能有好处，能突出其严重性和缺乏服务重点和可提供的治疗条件。因此，罕见疾病的治疗方法是合乎逻辑的，将患者集中在基于证据的专科儿科和青少年糖尿病服务中，与研究计划相结合，重点是将研究结果快速转变为临床诊疗，并与成人糖尿病服务相关联。这些服务必须积极地与当地服务和初级保健共享诊疗，可能使用新颖的远程医疗技术，以确保围绕这些易感患者整合卫生和社会保健系统，尽管这些技术还没有得到充分证明。

主要研究重点包括评估新药和药物组合的安全性、可接受性和有效性；制定合并症管理策略并使心血管风险最小化；采取干预措施促使坚持治疗和生活方式的改变，使减肥过程便利化；并为这些2型糖尿病青少年提供最佳的服务方式。

参考文献：Lancet 2017; 389: 2252–60. (PMID:28589895)

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