膳食脂肪，从敌人变成朋友？Science发布专题聚焦饮食与健康！
《Science》最近一期发布了【饮食和健康】专题，涵盖膳食与慢病的相关性、肠道菌群、禁食等多个热点话题。
链接：
http://science.sciencemag.org/content/362/6416
《膳食脂肪：从敌人到朋友？》的这篇综述，针对碳水化合物、脂肪与常见慢性病的研究证据进行了总结，我们一起来看看，这些年来饮食与健康的认知变化。
1977年，美国参议院营养与人类需求委员会发布一份报告，呼吁人们减少总脂肪和饱和脂肪的摄入，增加碳水化合物的摄入量，降低卡路里摄入。这份报告是由几乎没有接受过科学训练的议员制定，是在慢性病日益受到关注的背景下发布的，部分原因是1955年艾森豪威尔总统的心脏病发作引起了公众的关注。
报告给出的建议引起了激烈的争论。美国医学会表示：采用报告中给予的饮食建议，能否带来获益的证据，并不明确...还有可能产生有害影响。尽管如此，减少脂肪摄入很快成为美国政府、几乎所有营养与健康专业组织饮食指南的核心原则。（请注意，在那个时期，饮食相关慢性病研究的方法学仍处于早期，营养科学专注在预防营养素缺乏上）
1988年，美国外科营养与健康报告指出，减少脂肪摄入是“主要的饮食原则”，减少糖摄入只是儿童龋齿风险的次要关注点。1992年，美国农业部食物金字塔指南建议，每天食用6-11份淀粉类食物，如面包、谷物、米饭，同时限制所有脂肪和油脂。当时，人们普遍认为碳水化合物--包括精加工的谷物和糖--都是无害的，而且可能通过多种机制预防体重增加、癌症和心血管疾病，引发了“减少膳食脂肪”的热潮。
结果，美国饮食中，脂肪在总热量中的占比，从1970s的42%下降到了今天的34%（略高于规定目标的＜30%），而碳水化合物的比例显著增加。在此期间，肥胖和糖尿病的发病率大幅上升，自从100年前流感大流行以来，美国首次出现预期寿命的下降。这些趋势可能存在因果关联，也可能无关。
尽管没有明确的证据将脂肪摄入（占总能量摄入的比例）与饮食相关疾病的流行关联起来--缺乏高质量、长期试验聚焦于常量营养素，但最近的风向已经有所转变，即低碳水化合物、高脂肪饮食模式开始流行起来。
在亚马逊目前排名前十的畅销减肥书中，有4本推荐生酮饮食--能量主要来自脂肪。也许，高碳水化合物、低脂饮食，低碳水化合物、高脂饮食可对不同人群产生益处，关键问题是如何确定个体的最佳常量营养素比例。
低脂肪、高碳水化合物饮食
肥胖和糖尿病
WHI-DM试验发现，低脂干预（20%能量为脂肪）与幅度较小但有统计意义的体重、总脂肪量和体脂百分比下降相关。另外一项针对绝经后女性的随机对照试验对比了低脂、高碳水化合物饮食（分别占20%和65%），高脂、低碳水化合物饮食（分别占35%和45%），以及富含核桃、高脂、低碳水化合物饮食（分别占18%、35%和45%）对于减重的效果。
这三种饮食均在12个月时导致体重减轻，低脂饮食组体重下降略多一些。对膳食干预试验的荟萃分析表明，在自由膳食的条件下，低脂饮食对于减重是有效的，不过这个荟萃分析是在近期的碳水化合物限制研究之前发表的。
肥胖在糖尿病的发生中占主导地位，临床试验证据表明，低脂饮食对降低糖尿病风险和疾病管理有益。糖尿病预防计划（DPP）是一项纳入3234名有糖尿病风险人群的RCT，主要目的是比较低热量、低脂饮食以及增加锻炼，与使用药物二甲双胍，使体重至少减少7%带来的效果。生活方式干预组，糖尿病发病率降低了58%，二甲双胍组糖尿病发病率降低了31%。
许多其他试验和观察性研究支持高纤维全谷物和纤维补充剂来预防和控制糖尿病。最近一项荟萃分析发现，通常在低脂肪、高碳水化合物饮食中可摄入更多纤维，改善血糖和体重相关指标。
心血管疾病
饮食中常量营养素对心血管疾病风险的影响，争论已超过40年。生态学研究以及对照试验支持高脂饮食和CVD或其生物标志物的相关性。然而，尚未有明确的临床试验来针对性验证这种“饮食-心脏假设”。
WHI-DM并不是为了检测CVD终点来设计的，但是试验发现，低脂组的参与者，相比对照组，LDL-C和代谢综合征评分明显较低，HDL-C或甘油三酯的指标也没有不利结果。低脂饮食对CVD的预防效应可能要高于治疗。
在一项针对RCT的Meta分析中，每天添加至少3g燕麦β-葡聚糖，可以降低总胆固醇和LDL-C，且对甘油三酯或者HDL-C无不利影响，突出了低脂、谷物为基础饮食的益处。在另一项RCT的Meta分析中，低脂饮食降低了LDL-C，而低碳水化合物饮食降低了甘油三酯。
癌症
癌症包含了100多种疾病类型和亚型，所以无法进行饮食效应的综合评估，但有几项主要试验提供了有用的证据。在WHI-DM试验的低脂饮食组中，对整体乳腺癌发病率没有显著影响，但是随访8.1年发现，ER阳性、PR阴性乳腺癌的发生降低了36%；在基线脂肪摄入量较高（占总能量＞36.8%）的女性中，随访超过11.5年发现，低脂饮食组的乳腺癌整体风险下降了22%。对于这部分女性，总死亡和乳腺癌死亡分别下降了22%和14%。
然而，在另外一项平均随访10年的研究中，高危女性接受低脂、高碳水化合物饮食干预，对浸润性乳腺癌的发病率没有显著影响。在女性营养干预研究中，分配到低脂饮食组的乳腺癌患者，相对于对照组，5年内癌症复发的风险降低了24%。另外一项针对乳腺癌复发风险极低的患者中，低脂肪、植物性饮食对癌症复发或死亡率没有影响。
特定类型的脂肪可能会影响前列腺癌风险。一项临床试验发现，ω-3（N-3）脂肪酸，特别是二十二碳六烯酸（DHA）的血液指标较高，与前列腺癌风险增加有关。既往有研究也得到类似结果，发现亚麻籽补充剂（富含N-3脂肪α-亚麻酸）会导致PSA的升高。但是，这些临床意义仍然未知，还需要研究来确定是否某些癌症高风险人群需要减少特定脂肪酸的摄入。
高脂、低碳水化合物饮食
限制碳水化合物饮食模式在常量营养素的成分上各有不同，但其特征上是相对于传统饮食，碳水化合物的占比减少，脂肪的占比增加（≥40%）。新出现的证据表明，生酮饮食--特殊类型的低碳水化合物饮食方案，脂肪占比通常≥70%，相对于其他限制较少的方案，可能具有独特的治疗效果。
肥胖、2型糖尿病和心血管疾病
最近的系统综述和荟萃分析发现，对于中短期的体重减轻，限制碳水化合物的饮食往往优于低脂饮食，尤其是在那些包含生酮饮食的试验中。胰岛素敏感的个体似乎对低脂肪或低碳水化合物饮食的反应相似，但是胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良或胰岛素分泌过多的人群，低碳水化合物、高脂饮食可能带来更多的减重。
代谢综合征--包括中心性肥胖、甘油三酯高、HDL-C低、高血压、葡萄糖耐受不良、脂肪肝和慢性炎症，包含一系列易导致糖尿病和CVD的临床危险因素。减少膳食碳水化合物，相比低脂饮食可能更有效地改善这些标志物。
一项为期2年的试验发现，低碳水化合物饮食组（脂肪占能量摄入40%）的参与者，相比低脂组（脂肪占比约30%），减重更多，而且HDL-C和甘油三酯的改善程度更高。随着限制碳水化合物至生酮水平（＜50g/d），相比低脂、限制热量的饮食方案，前者的体重、总脂肪和腹部脂肪减少更多。生酮饮食还显著降低血清甘油三酯、增加HDL-C、降低炎症标志物和循环饱和脂肪酸浓度，与其他研究中观察到的代谢益处一致。
最近的一项调查发现，316名1型糖尿病儿童和成人在进行低碳水化合物、高脂饮食超过2年后，报告了显著的血糖控制，并发症发生率低，以及良好的代谢健康指标。226名2型糖尿病患者，除了二甲双胍外未服用其他降糖药物，进行带有远程支持的生酮饮食干预，83%完成了1年干预，在这组人群中，体重下降了12%，HbA1c下降了1.3%，大多数人的HbA1c＜6.5%。
低碳水化合物饮食通常（但不是一定）饱和脂肪含量高。如下文所述，饱和脂肪与一般人群的心血管和总死亡率直接相关（尽管这种关联一直存在争议）。然而，随着生酮饮食中脂肪酸氧化率更高、新生脂肪减少，饱和脂肪酸和棕榈油酸（新生脂肪的标志物）的血液浓度可能会降低，提示糖尿病和CVD的风险也会降低。此外，还需要综合考虑LDL-C增加（生酮饮食中约有一半人群会发生这种情况），甘油三酯、HDL-C、炎性标志物和代谢综合征指标改善等带来的影响。
癌症
限制碳水化合物限制可能通过降低氧化应激、炎症和涉及代谢激素的细胞信号传导来预防或治疗癌症。包含各种模型的临床前数据似乎很有希望，包括使用生酮饮食来增强PI3K抑制剂在癌症治疗中的有效性。然而，临床报告主要局限于小病例系列，没有高质量的随机对照试验。
临床转化
适度的低碳水化合物饮食仅需要相对简单的饮食改变，主要集中在用高脂肪食物代替加工过的碳水化合物，同时每日摄入几份完整的水果，豆类，最低限度加工的谷物。生酮饮食可包括各种富含营养的食物，例如非淀粉类蔬菜，坚果，鸡蛋，奶酪，黄油/奶油，鱼，肉，油，精选水果。生酮饮食的合理配方需要限制碳水化合物，充足但不高的蛋白质摄入，以及足够的钠来抵消酮症的利尿作用以及减少胰岛素血症。近期的数据表明，参与者1年内可保持良好依从性并改善生活质量，但是长期安全性尚未得到充分评估。
不同类型膳食脂肪的影响
基于生理学终点的摄食控制研究、长期流行病学研究和随机试验的大量文献已经证明，膳食脂肪的类型对人类健康有强烈影响，而与总脂肪摄入量无关。
肥胖和糖尿病
关于总脂肪摄入的文献很广泛，但是探讨特定类型脂肪对体重控制作用的研究还较少。一项为期7周的摄食控制研究发现，相对多不饱和脂肪酸，饱和脂肪酸会增加肝脏和内脏脂肪的储存。一项大型队列分析发现，当与同热量碳水化合物比较时，反式饱和脂肪酸摄入量的增加与体重增加呈正相关，但是摄入单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）对体重无影响。目前尚无持续超过1年的RCT来比较不同类型脂肪对体重的作用。
一项大型队列发现，反式脂肪酸的摄入增加与2型糖尿病存在相关性。一项为期10周的随机试验发现，相对于饱和脂肪酸，PUFA可以降低胰岛素抵抗的生物标志物指标。一项大型队列研究发现，多不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸之比与2型糖尿病存在负相关。
心血管疾病
膳食脂肪和CVD的早期证据是基于不同地区发病率和死亡率的比较，以及膳食脂肪对胆固醇水平影响的了解。七国研究发现，饱和脂肪酸的摄入量，而不是总脂肪，与心血管疾病的发病率强相关；尽管存在混杂因素，但这也为理解CVD发生率的地理差异提供了方向。
一项持续数周的摄食控制研究发现，与等热量的碳水化合物相比，饱和脂肪酸增加血液胆固醇浓度，而PUFA可以降低胆固醇浓度。因此，从1960s开始，预防CVD的饮食建议强调使用PUFA（主要是N-6）来替代饱和脂肪，美国摄入N-6 PUFA在能量中占比从3%增加到了7%。与此同时，年龄标化后的冠心病死亡率下降了约75%，当然，吸烟率下降和其他预防措施（如他汀类药物的使用）也导致了这一趋势。
之后的流行病学研究发现，相比总胆固醇，血脂亚成分可以更好预测CVD，LDL-C和甘油三酯较高提示风险较高，HDL-C较高则提示风险较低。之后的摄食控制研究发现，使用碳水化合物替代饱和脂肪，可以同时降低LDL-C和HDL-C，增加甘油三酯的浓度，提示这种做法对CVD风险几乎没有影响或者可能有不良影响。用碳水化合物替代单不饱和脂肪或多不饱和脂肪，会增加LDL-C，对HDL-C或甘油三酯的影响极小。
在一些将CVD作为结局的随机试验中，使用PUFA替代饱和脂肪，可以降低CVD风险，而用碳水化合物替代饱和脂肪，则未降低CVD风险。但是，这些研究很小，也是短期研究，还有其他局限性（例如未关注碳水化合物的类型）。长期的前瞻性队列研究有类似的发现：当与同热量的饱和脂肪比较时，N-6 PUFAs与CVD风险降低相关。这些流行病学研究也强调了碳水化合物类型的重要性，与饱和脂肪相比，全谷物与较低的CVD风险相关。
到了1990s，N-6和N-3 PUFAs的区别，以及顺式和反式之间的区别，得到了广泛认可。动物实验发现，N-3脂肪酸可以预防心律失常。流行病学研究发现，摄入N-3脂肪酸[来源于鱼类的DHA或EPA，以及植物来源的ALA]，与心脏猝死风险存在非线性的负相关关系。具体而言，摄入高达250mg/d（相当于每周一到两份鱼）的N-3脂肪酸，风险可以降低，但随后达到平稳期。根据一项大型试验的初步数据，高剂量的鱼油补充剂或许可以降低高甘油三酯血症患者的心血管事件（如心脏病发作和卒中）发生风险，还需要进一步研究来验证。
膳食中的主要N-6 PUFA、亚油酸，可以衍生成类二十烷酸，后者具有促血栓形成和促炎症作用；而N-3 PUFAs则具有相反的作用。因此有人建议，应该尽量减少较高的N-6脂肪酸的摄入量，以预防CVD和其他慢性炎症相关疾病。然而，这种结论无视代谢途径中的N-6 PUFA中间体，例如花生四烯酸。
尽管一些动物模型发现，极高的N-6 PUFA摄入会增加炎症指标，但这一效应在人类中尚未得到确证，摄入较高的亚油酸也许还具有抗炎作用。此外，未发现N-6/N-3脂肪酸之比与CVD风险相关性。尽管如此，还是不能排除脂肪亚型或者只摄入极低碳水化合物可能存在的特殊效应。
多项大型队列研究发现，反式脂肪酸的摄入与冠心病、其他慢性疾病风险存在直接相关性。通过监管、教育和食品标签，一些国家的食品中基本上消除了反式脂肪酸。然而，还有一些地区的摄入量仍然很高。
癌症
机制研究表明，N-6和N-3脂肪酸可以增加或降低癌症风险，一些动物研究表明，超出人类日常饮食范围之外的PUFA摄入可能会增加风险。人类研究中，未发现一致性的结果。由于较长的潜伏期，需要整个生命周期来对特定类型脂肪进行进一步研究。
其他结果
胚胎期以及婴幼儿期充分摄入N-6和N-3脂肪酸，对神经发育非常重要。孕期摄入鱼类（DHA和EPA的主要来源）较少，与早产和儿童认知功能较低具有相关性。在晚年，较低的N-3脂肪酸摄入和较高的反式脂肪酸摄入，与痴呆风险增加有关。
最近的一项前瞻性研究中，126233名男性和女性被随访长达32年，每4年评估一次饮食。结果发现，相比于同热量的碳水化合物，反式脂肪与较高的死亡率存在相关性。MUFA和N-3 PUFA与较低的死亡率具有弱相关性，而N-6 PUFA与较低的死亡率具有强相关性。由于研究期间饱和脂肪和反式脂肪酸的摄入减少，结果显示总脂肪摄入量与死亡率呈负相关。
结论
在肥胖治疗和慢性疾病预防中，碳水化合物与脂肪的最佳比例，几十年来一直是争论的话题。不幸的是，目前营养学研究还不足以解决重要的争议领域。这一领域的科学成果也不够清晰：大量营养素膳食研究时间太短、规模太小，无法区分暂时和长期影响；许多行为学试验的治疗组间无法产生有意义的差异；观察性研究会受到混杂的影响。未来应该优先对关键争议进行高质量的研究。
目前的关键争议
1. 不同碳水化合物/脂肪比例的饮食对身体成分的影响（脂肪/肌肉组织比例），与总能量摄入有关吗？
2. 生酮饮食相比中度限制碳水化合物饮食，能提供更多的代谢益处吗？可以帮助预防或治疗心脏代谢性疾病吗？
3. 在极低碳水化合物饮食的情况下，特定脂肪酸（饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸）的最佳量是多少？
4. 饮食中脂肪与碳水化合物比例不同的人群，LDL-C、HDL-C和甘油三酯含量、以及脂蛋白颗粒大小，对心血管疾病的相对重要性是怎样的？其他生物标志物具有同等或更重要的意义吗？
5. 在整个生命周期中，膳食脂肪的量和类型对神经退行性疾病、肺部疾病和其他尚未得到充分研究的疾病，有何影响？
6. 在最佳的干预条件下（最大限度提高饮食依从性），不同碳水化合物/脂肪比例的饮食对慢性病预防和治疗有何长期影响？
7. 哪些行为和环境干预措施可以最大限度地提高长期饮食依从性？
8. 哪些遗传和表型因素能预测碳水化合物/脂肪比例不同的饮食的长期影响？
文献来源：Dietary fat: From foe to friend? Science. 2018; 362(6416):764-70.
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