解析DSC2致心率失常性心肌病的电不稳定性:从离子通道到ECG和相应的药物治疗 | CTM
致心率失常性心肌病(ACM)是指一组以致命性室性心律失常(VA)和心肌组织不断被纤维-脂肪取代为特征的罕见遗传性心脏病。据估计在人群中每2000至5000人之中有一人患有ACM。ACM的疾病进展分为三个阶段:(1)隐藏阶段,没有器质性病变,但是存在猝死的风险;(2)心机结构发生改变;(3)逐渐进展为心力衰竭。右心室病变为主的ACM患者常携带有编码桥粒蛋白的基因的突变。
PKP2突变是最常见的突变,而DSC2基因突变(1%-2%)十分罕见。有研究表明DSC2基因的错译突变( R203C和T275M)与溶蛋白酶裂解的缺陷有关。而溶蛋白酶裂解对钙粘蛋白的激活十分重要。虽然在ACM患者中DSC2变异型十分罕见,但是有多项研究表明DSC2突变与ACM的发生有关。在斑马鱼中如果敲低DSC同源基因则会出现心肌病的表型。在转基因小鼠中,如果有选择性地使心肌中DSC2过表达,那么就会出现严重的心机坏死,纤维化和炎症,与ACM患者的病理表现十分相似。
桥粒位于心肌组织的闰盘处。桥粒负责心肌细胞之间的粘附。桥粒由三种蛋白家族成员组成,它们分别是钙粘蛋白(桥粒胶蛋白(DSC)和桥粒芯蛋白(DSG)),犰狳蛋白(联结点斑珠蛋白(JUP)和亲斑蛋白(PKP))和栓球素(桥粒斑蛋白(DSP))。DSC 和DSG 通过它们的细胞外结构域介导细胞之间的相互作用。DSC 和DSG的细胞内结构域通过适配器与细胞骨架蛋白相连。这些适配器包括JUP,PKP2和DSP。这种桥粒蛋白复合体可以确保细胞之间存在十分紧密的连接。这就是为什么桥粒主要存在于可伸展的组织(例如皮肤和心脏)中。起初人们认为桥粒主要负责细胞之间的粘附,使细胞内骨架与细胞外钙粘蛋白结构域相连。桥粒不稳定可以导致心肌坏死和心肌细胞被纤维-脂肪所取代。
文章概要
在本项研究中作者及其团队对DSC2 ACM患者的 hiPSC-CM 进行了全面的功能性描述,揭示了原发性电异常和对AADs的反应性。值得注意的是,作者发现低心率下短QT间期是DSC2 ACM的特征。
本文得出的结论是 XQ-2d-SH2 CM-(Arg)9 共轭物通过阻断多条pY相关的信号通路对PDAC细胞的增殖,侵袭和转移具有抑制作用。XQ-2d-His-SH2 CM-(Arg)9 可以消除PDAC中致密的基质,从而到达肿瘤组织。
作者及其团队调查了一位41岁有 DSC2 基因错译突变(c.394C>T)的ACM患者。DSC2 基因编码桥粒胶蛋白2。用斑马鱼模型系统证实了这种基因突变的致病性。对照和 DSC2 患者来源的多能干细胞被诱导和分化为心肌细胞(hiPSC-CM)。然后检测了这种 hiPSC-CM 细胞的电机械表型以及AADs对其的调节作用,并检测了患者的心脏和 hiPSC-CM 的分子和细胞变化情况。
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