乳脂球EGF因子8在急性胰腺炎发生时保护机体的机制研究 | CTM
在临床急性胰腺炎（AP）仍是十分棘手的疾病。AP 的特征表现为胰腺组织自身的损毁和炎性反应的快速发展。重型AP占AP的20%，常导致患者多器官功能异常（ MODS）甚至死亡。虽然目前重症监护得到了突飞猛进的发展，但是对重型AP还没有十分有效的特异性治疗策略，仍以缓解症状的姑息治疗为主。因为在世界范围内AP的发病率还在不断上升，所以目前急需可以有效治疗重型AP的新方法。
健康的线粒体对胰腺正常生理功能的发挥至关重要。来自临床和试验室的大量研究结果表明线粒体损伤在AP的发病过程中起了十分重要的作用。胰腺线粒体功能异常不仅可以导致能量代谢异常，还可以导致氧化应激，而氧化应激可以加重胰腺的损伤和炎症反应。多种试验动物模型研究表明如果扰乱正常的线粒体代谢，就会促发模型动物胰腺炎的发生。因此保持线粒体的正常功能是许多AP治疗新策略的理论基础。
2021年1月22日，Clinical and Translational Medicine期刊在线发表了西安交通大学 Rongqian Wu 教授团队的最新成果 “Milk fat globule EGF factor 8 restores mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis”[6] （ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 ）
文章概要
临床上AP仍是十分棘手的疾病。线粒体功能异常在AP的发病过程中起了十分重要的作用。乳脂球EGF因子8（MFG-E8）是一种调理蛋白。MFG-E8可以与αvβ3/5整合素结合而发挥多种生理功能。据报道配体依赖的整合素-FAK诱发的STAT3激活对保持线粒体的正常功能至关重要。但是MFG-E8在AP发病中的作用至今还不十分明确。
在本项研究中作者及其团队共收集了69 位正常人和134 AP 患者的外周血。用ELISA法检测血浆MFG-E8的水平。然后分析血浆MFG-E8浓度与AP疾病严重程度的关系。此外还在动物模型中探讨了MFG-E8 在 AP发病中的作用。
结果表明与正常对照相比，AP患者血浆中MFG-E8浓度较低。AP患者血浆MFG-E8浓度与疾病的严重程度呈负相关。在小鼠模型，MFG-E8输入可以降低L-精氨酸诱发的胰腺损伤和小鼠的死亡率。在 AP 试验动物模型中，MFG-E8的保护作用与改善线粒体功能以及减少氧化应激有关。在L-精氨酸输注后，MFG-E8敲除小鼠的胰腺损伤程度更为严重，线粒体损伤也更为严重。
从分子机制上讲在AP小鼠中，MFG-E8激活了FAK-STAT3信号通路。西仑吉肽（Cilengitide）是αvβ3/5整合素的特异性抑制剂。西仑吉肽可以抵消AP发生时MFG-E8对小鼠的保护作用。PF00562271是FAK的特异性抑制剂。PF00562271可以阻断MFG-E8引起的STAT3磷酸化。APTSTAT3-9R是STAT3特异性拮抗剂。APTSTAT3-9R可以抵消MFG-E8对小鼠的保护作用。
总之本文的结论是在AP发生时，MFG-E8是一种内源性的保护介质。MFG-E8输注可以通过激活整合素- FAK-STAT3信号通路使恢复线粒体功能得到恢复，进而在诱发AP时对机体起到保护作用。靶向MFG-E8是治疗AP的新策略。
参考文献
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