著名国际团队在CTM发表重磅特邀社论 | CTM

最近在《Cell》上发表论文的Theresa T. Pizarro团队在《Clin Transl Med》期刊发表重磅特邀社论：生存或死亡？GSDMB依赖性肠上皮细胞命运的临床转化前景（Live or let die: Translational insights and clinical perspectives of gasdermin B-dependent intestinal epithelial cell fate），明确GSDMB在临床转化医学的重要性、解释GSDMB作用的分子机理、指明GSDMB在临床转化的应用前景。

普遍认为GSDM家族以全长(FL)的非活性形式表达，当被多种前体介导裂解时而活化，它们的N-末端(NT)片段结合到宿主的质膜上，并形成允许离子和蛋白质流动的孔，随后引发一种新的裂解形式，程序性细胞死亡，被称为“焦亡”。GSDMB区别于其他GSDM家族成员的一个关键特征是其结合脂质膜的能力，无论是以FL形式还是以NT片段形式都不相同。而且目前没有证据提示GSDMB-FL有成孔能力，同时由于缺乏小鼠同源物，GSDMB的功能研究频频受阻。

最近，胃肠领域的研究对GSDMB的给予了大量的关注，因为它在结肠直肠癌(CRC)，肠道感染和炎症性肠病(IBD)中都发挥了重要作用。脂质结合蛋白和GSDMB在肠道伤口愈合中的关键作用，同时更多的证据表明GSDMB在肠上皮细胞(IEC)中发挥复杂的功能。肠粘膜中的GSDMB蛋白水平可能作为监测IBD病或CRC疾病进展的生物标志物。目前研究尽管已经明确了GSDMB的单核苷酸多态性与炎症性疾病包括IBD的易感性相关，但是关于这些遗传变异在临床环境中的翻译相关性知之甚少。

2022年3月22日，Clinical and Translational Medicine 期刊在线发表了美国Theresa T. Pizarro教授团队的重磅特邀社论“ Liveor let die: Translational insights and clinical perspectives of gasderminB-dependent intestinal epithelial cell fate”[6] （ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 ）。

在本文中，作者及其团队报道了GSDMB在IEC中的生物学功能基于三个部分：（1）GSDMB在肠上皮细胞中的表达是可诱导的，并且在炎症或肿瘤环境中上调表达。（2）激活特定的GSDMB依赖性功能需要特定的信号或事件，通常需要与其他肠道粘膜细胞或入侵生物体协同作用。（3）GSDMB不一定通过裂解后才具活性，而是可以介导裂解或非裂解功能。GSDMB可能存在两种不同的活化途径：一种是产生NT片段，形成孔并介导裂解性细胞死亡，另一种是依赖GSDMB-FL转运至质膜，促进上皮的运动。值得注意的是，与IEC来源的GSDMB-FL不同，非IEC效应细胞如细胞毒性淋巴细胞对GSDMB-NT的活化和后续的IEC裂解至关重要。

本文还强调了GSDMB在胃肠道中的总体功能作用是保护作用，但在IEC中发挥双重作用。在IBD，IEC中GSDMB-FL的上调和激活会诱导其易位至质膜，从而调节增殖、迁移和粘附过程。这些功能具有促进上皮恢复和修复的全局效应，并且对于 IBD的粘膜伤口愈合至关重要。然而一旦失控，相同的过程也可能潜在地促进肿瘤发生。例如在CRC或肠道感染过程中，GSDMB-NT的生成依赖于次级效应细胞(如细胞毒性淋巴细胞)成孔并靶向宿主IEC或细胞内细菌。尽管这些功能可促进抗肿瘤和靶向革兰氏阴性菌，但它们也可能通过损害上皮屏障功能而加重肠道炎症。因此提出，鉴于 GSDMB在IEC中明显的二分性作用，和总体蛋白水平相比，FL和NT形式之间的比率可能在肠道疾病中是更有意义的临床生物学测定。

GSDMB的相对水平可能有助于预测疾病的临床病程，其在治疗开始后的变化可能代表了对治疗的长期反应的早期指标。另一方面，通过帮助和识别更有可能对特定治疗药物产生反应的患者，检测GSDMB水平可能应用于个体化医疗。总之，本文总结了GSDMB的特性和功能以及其在IEC中的关键作用，有助于未来揭示这一神秘分子的新功能，以及调控其表达的潜在策略。

参考文献

1. Rana N,Privitera G. GSDMB is increased. in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis. Cell. 2022(January):1-16.

2. Jostins L, Ripke S. Host–microbe inter- actions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491(7422):119-124.

3. Das S, Miller M. Chromosome17q21genesORMDL3 and GSDMB in asthma and immune diseases. Adv Immunol. 2017; 135: 1-52.

4. Zhou Z, He H. Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science. 2020;368(6494): eaaz7548.

5. Hansen JM, de Jong MF. Pathogenic ubiquitination of GSDMB inhibits NK cell bactericidal functions. Cell. 2021;184(12):3178-3191.e18.

6. Privitera G, Pizarro TT. Live or let die: Translational insights and clinical perspectives of gasdermin B-dependent intestinal epithelial cell fate. Clin Transl Med. 2022Apr;12(4): e787.

引用此论文

Privitera, G. and Pizarro, T.T. (2022), Live or let die: Translational insights and clinical perspectives of gasdermin B-dependent intestinal epithelial cell fate. Clin. Transl. Med., 12: e787. https://doi.org/10.1002/ctm2.787

(扫码免费阅读全文)

Clinical and Translational Medicine（CTM）是Wiley出版的英文学术期刊。根据科睿唯安2021年6月30日公布的期刊引证报告（JCR），CTM获得的2020年影响因子攀升至11.492，比2019年获得的第一个影响因子7.919高45%。在JCR的140本Medicine, Research & Experimental 期刊中位列第10，在242本Oncology期刊中位列第24，均处于Q1区。

CTM刊登临床和转化医学方面的文章，旨在促进临床前研究向临床应用的转化，加强基础和临床科学家之间的交流。本期刊聚焦新生物技术、生物材料、生物工程、疾病特异性生物标记物、细胞和分子医学、组学科学、生物信息学、应用免疫学、分子成像、药物发现和开发以及监管和卫生政策。

本期刊涵盖临床和转化医学的所有领域，但专注于以下几个主题：

• 教育和职业发展

• 药物和器械的临床研究

• 靶向药物发现与开发

• 临床生物信息学

• 临床贯串组学（Clinical Trans-omics）

• 单细胞生物医学

• 干细胞生物学与治疗

• 临床基因组学

• 疫苗与免疫治疗

• 慢性代谢性疾病

CTM竭诚欢迎临床医生、研究人员、决策者和业界人士免费阅读期刊内容并积极向期刊投稿。

期刊网址：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

投稿链接（请用微信以外的软件打开）：https://mc.manuscriptcentral.com/ctm2

▼往期精彩回顾▼Treg缺失介导的TH1反应通过颗粒细胞凋亡和类固醇生成功能异常导致人早发型卵巢功能不全 | CTM
如何通过对COVID-19的了解促进对奥密克戎变异株的预防 | CTM
解析DSC2致心率失常性心肌病的电不稳定性：从离子通道到ECG和相应的药物治疗 | CTM
用单细胞转录组学方法深入探讨腹膜纤维化过程中成纤维细胞的作用 | CTM
基于适配子-SH2超结合子的胰腺导管腺癌的靶向治疗 | CTM

---

内容 | 宣奇

排版 | Mingsong

点击免费浏览下载全文