追问顶刊｜Nature 3篇重磅研究齐发，证实PF4可以使大脑“返老还童”

衰老是一个复杂的生物学过程，涉及多个层面的变化和调控。在老化过程中，认知功能常常受到影响，包括学习、记忆力和注意力等方面。虽然目前认为衰老是不可逆的，但研究人员正在努力寻找延缓衰老和改善老化相关疾病的方法和策略。

Platelet factor 4（PF4）是一种由血小板释放的细胞因子，也被称为CXCL4。它是一种小分子肽，由70个氨基酸组成。PF4主要存在于血小板颗粒中，并在血小板活化和血栓形成时被释放出来。PF4具有多种生物学功能，包括抑制血管内皮细胞生长、调节血小板聚集、抗菌和抗病毒作用等。此外，PF4还参与炎症反应、免疫调节和血管生成等生理过程。近年来，研究人员对PF4与衰老之间的关联进行了持续而广泛的研究。

2023年8月16日，Nature主刊、Nature communications和Nature aging三大杂志同时在线发表了关于PF4与衰老关系的相关研究，揭露“血小板因子PF4具有减轻炎症反应和改善老龄化认知功能的潜力”^[1]、“运动后PF4的激活能够重建老年小鼠海马神经结构，并恢复其认知功能”^[2]以及“长寿因子Klotho通过诱导PF4的产生，增强年轻和衰老小鼠的认知能力”^[3]。

我们知道，对一个因子新功能的科学研究和发现，通常需要多个团队多年来的逐步验证。而这三篇文章是由不同团队主导的三个独立研究，在几乎同一时间发现了PF4作为以上衰老相关机制的共同信使。这种美丽的“科学巧合”也惊呆了作者们的下巴，他们表示“三个独立的干预措施聚焦于PF4上，真正凸显了PF4的这种生物学特性的有效性和可重复性。也给予了科学家们一个伟大的启示：是时候针对PF4开展一场让衰老大脑[时光返流]的科学旅程了”。

接下来，让我们来解读下这三篇重磅研究的具体内容：

血小板因子PF4减轻炎症

并改善老龄化的认知功能

第一篇文章的标题是《Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing》，发表在Nature杂志的主刊上。该研究的目的是探究血小板因子PF4在老龄化过程中对炎症和认知功能的影响。研究人员进行了一系列的实验，使用老年小鼠模型以及体外细胞实验，来评估血小板因子对炎症反应和认知功能的调节作用。

▷论文封面

研究发现，血小板因子PF4可以显著减轻老年小鼠体内的炎症反应。PF4的添加能够抑制炎症细胞的活化，并减少炎症介质的释放。此外，血小板因子还可以促进炎症细胞的凋亡，从而进一步抑制炎症反应。研究人员还发现，血小板因子PF4的应用可以改善老年小鼠的认知功能。通过行为测试和神经系统的分析，研究人员观察到，PF4的注射后能够显著提升老年小鼠的学习和记忆能力。这表明血小板因子PF4在老龄化认知功能下降中起到了积极的作用（图1）。

 ▷图 1：PF4可减轻神经炎症，并引起老年海马体突触的变化

该研究的通讯作者Villeda教授表示：“PF4实际上能够降低免疫系统中与衰老有关的因子的活性，从而减少大脑炎症并提升大脑可塑性。这项研究使用了22个月大的老鼠作为模型，相当于人类70多岁的年龄，结果显示PF4的作用能够恢复老化的老鼠到接近30多岁或40多岁的水平。这意味着PF4有潜力使老化的大脑重新获得较年轻时的认知能力。”

运动后血小板源性PF4参与重建海马神经系统并恢复老年小鼠的认知功能

第二篇文献的标题是《Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice》，发表在Nature communications上。该研究的目的是探究运动后血小板源PF4在老年小鼠中对海马神经系统和认知功能的影响。

▷论文封面

人们普遍认为运动对大脑的健康和延缓衰老具有显著益处。然而，目前仍然不清楚运动是通过何种机制发挥作用的。在这项研究中发现血小板释放的抗衰老细胞因子可能是运动这种积极反应的关键介质。

研究发现运动可以激活血小板因子PF4（图2），其的活化可以导致老年小鼠海马前体细胞的增殖。此外，提高PF4的水平可以改善与年龄相关的衰老和认知障碍。这些发现强调了血小板因子PF4在运动后减缓大脑衰老、恢复大脑活力的重要作用。

▷图 2：运动改变了年轻和老年小鼠的血小板蛋白质组学特征

长寿因子Klotho通过诱导产生PF4增强年轻和衰老小鼠的认知功能

第三篇文章的标题是《Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice》，发表在Nature aging上。该研究发现，长寿因子Klotho可以通过诱导血小板因子的产生，并且血小板因子PF4的应用可以增强年轻和老化小鼠的认知功能。

▷论文封面

长寿因子Klotho是一种蛋白质，最初在老鼠中发现，并且已经被证明在人类中也存在。就在上个月，Nature aging杂志上发表了一项研究^[4]，发现低剂量的klotho治疗可以显著提高老年恒河猴的认知能力，帮助大脑更好地对抗与年龄相关的退化。然而，klotho的作用被认为是间接的，因为注射到体内的klotho分子无法直接作用于大脑。

在这项最新的研究中，Dubal团队发现klotho的有益效应依赖于血小板的激活，从而释放出PF4这一关键因子起到直接抗衰老的作用（图3）。长寿因子Klotho发挥作用的过程中，血小板活化是必需的，单独注射PF4就足以再现klotho的功能。PF4增强了幼龄小鼠的认知能力，并参与了谷氨酸能信号传导的突触机制。在衰老小鼠中，PF4也改善了衰老相关的认知功能减退。

▷图 3：Klotho诱导血液中的血小板活化，增加循环血小板因子PF4的水平

古人云“无巧不成书”，以上三篇重磅研究以一种恰是非常“巧合”的形式出现在我们面前。在科学研究中，有时候会出现一些看似巧合的结果，多个巧合的出现有时可能是通向真理的必经之路。当一系列独立的实验都产生了相似的巧合结果时，这种重复和一致性的出现增强了我们对于这一理论的信心：血小板因子PF4是一种潜在的治疗策略，可以用来改善老化相关的认知功能下降，使大脑出现“返老还童”的现象。

然而，进一步的研究仍然需要进行，以深入了解PF4的具体机制以及其在人类中的应用潜力。同时，血小板因子PF4与衰老的关系还需要在临床研究中进行验证，以确定其作为治疗策略的可行性和安全性。

[1] Leiter, O., Brici, D., Fletcher, S.J. et al. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nat Commun 14, 4375 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39873-9

[2] Schroer, A.B., Ventura, P.B., Sucharov, J. et al. Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature 620, 1071–1079 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3

[3] Castner, S.A., Gupta, S., Wang, D. et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging 3, 931–937 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x

[4]Park C, Hahn O, Gupta S, Moreno AJ, Marino F, Kedir B, Wang D, Villeda SA, Wyss-Coray T, Dubal DB. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging. 2023 Aug 16. doi: 10.1038/s43587-023-00468-0. Epub ahead of print. PMID: 37587231.

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