被《工作细胞》刷屏后 你该知道凝血瀑布是什么了吧？
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最近大火的科普动漫《工作细胞》萌翻了一众网友，第2集“擦伤”中软萌软萌的血小板圈粉无数。为了愈合伤口及时止血，血小板利用凝血因子帮助白细胞战胜了细菌，从而保护细胞们生活的世界。
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外伤时伤口流血，或抽血时进针处的小出血点，我们通常按压一下就止住了，这主要是血小板和凝血因子的贡献。血管损伤后，血小板火速赶赴伤口，而接下来凝血瀑布的激活及时地支援了血小板。说起凝血瀑布，大家可能并不熟悉，今天大院er就带大家认识一下“凝血瀑布”。
凝血瀑布是什么？
在科学家眼中，凝血过程可不只是止血棉球或凝血块，而是图1的样子(下标a表示活化状态，activated)。像其它体内信号通路一样，凝血过程有着精妙的调节，被形象地称为“凝血瀑布”；其生物化学实质是血浆中的凝血因子的一系列酶反应，上游因子活化其下游因子，最终凝血酶原(FII)转变为凝血酶(FIIa)，后者将可溶性纤维蛋白原(FI)变成不可溶的纤维蛋白(FIa)。
图1. “凝血瀑布”，凝血因子 (下标a表示活化状态) 级联反应
正常情况下，体内的凝血因子都是未活化状态，只是懒懒地流淌在血液中或被血管内皮隔离，此外，体内有许多“闸门”，防止凝血瀑布一泻千里，形成凝血块堵塞正常血管。而当我们受伤时，凝血瀑布需要战胜级联反应路上的各种抵抗力量，形成凝血块堵住血管破口，避免失血过多，即生理性止血。
初见凝血瀑布(图1)是不是有点晕呢，这还没有加上“闸门”呢；瞧，它们的罗马数字编号并不是按照级联反应的顺序，例如FXI-FIX-FX-FII，而且有的数字缺失了，如没有FIII、FIV和FVI，下面我们就来见识一下凝血家族成员的“秘史”。
混乱背后的逻辑
其实，罗马数字编号是按照被发现的先后排序的。戏剧的是，最上游的凝血因子XII(FXII)恰恰是最后填补至凝血瀑布的，其发现距第一个凝血因子(FI，纤维蛋白原)的命名跨越了一个多世纪。
FXII的发现源于凝血功能检测异常，1958年，Ratnoff医生发现Hageman的血液在体外进行一项检测时，凝血时间异常延长了，他把当时所有已知的凝血因子各个补充至患者的血液，还是不能纠正凝血时间，这就意味着Hageman所缺乏的凝血因子至今还没被发现----Ratnoff成了这个未知因子的发现者，他以患者的名字将其命名为Hageman因子；由于玻璃表面促进血液凝固的现象与该因子有关，因此也叫表面因子。后来，国际命名法又赋予了它规范的名字叫FXII。
可想而知，多数其他凝血因子也经历了类似的发现历程和命名变更（附表）。
图2. 凝血因子及其数字编号
另外，为什么示意图中没有出现FIII、FIV和FVI呢，原因是它们太特殊了，FIII主要存在于内皮下组织，是唯一不在血液中的凝血因子，科学家喜欢称之为组织因子(TF)；FIV的化学本质特殊，是唯一不是蛋白质的凝血因子，图中的Ca2+就是FIV本尊啦；FVI更特殊了，人们发现原来以为是FVI的凝血因子其实是FV的活化形式(FVa)，误会解除就没它啥事了。
瀑布演变史
最初的凝血系统包括钙离子在内只有4个成员，1905年，Paul Morawitz提出了一个凝血过程雏型（图3）。
在前人肩膀上，从上世纪40年代到60年代，短短不到20年的时间，第五到第十二因子陆陆续续被各位勤勉的科学家们发现了。
在第二次世界大战期间，还流传下一些科学家冒险的可歌可泣的故事。当时物资匮乏，肉类食物奇货可居，而有一项检测（凝血酶原时间），通常使用富含组织因子的兔脑粉来诱导凝血。据说发现了FV的芬兰科学家Owren曾在战乱中冒着生命危险找到了两只兔子来完成了实验。
随着发现的凝血因子越来越多，为了避免混乱，1954年，科学家们成立了国际血液凝固因子命名委员会（后来的国际血栓及凝血学会）决定采用罗马数字来命名。
图3.从上至下分别为 1905、1964、21世纪的凝血系统模型
正是这些科学家们大胆猜测、小心求证的精神，才让我们有了如今的凝血瀑布图，科学家根据这份“地图”，找到靶点研发了不少防治血栓性疾病的药物，例如抑制FXa的利伐沙班，抑制FIIa的达比加群和比伐卢定等。
图4. 常见抗凝药利伐沙班和达比加群酯（图片来源：百度图片）
如果瀑布不完整……
血液病中著名的 血友病(hemophilia, 词根为hemo(血)+(philia)友爱，意为“爱出血的病”)是由于缺乏凝血因子而导致的凝血障碍，患者终身具有创伤后出血倾向，重症患者没有外伤也可发生自发性出血。通常血友病是指血友病A，即凝血因子VIII缺乏，而血友病B和C分别为凝血因子IX和XI缺乏，都较少见。
血友病A和B为伴X隐性遗传疾病，通常女性为携带者，而男性为发病者。据说，在19世纪由于维多利亚女王的后代把血友病传播到欧洲皇室，间接拖垮了俄国皇室（这就是历史上的“皇家病”）。
图5. 血友病X染色体连锁遗传图（图片来自网络）
虽然血友病最早的记录可以追溯到公元前的希伯来文（当时的犹太人或许有遗传的概念，族长记载，若犹太男孩割礼后出血死亡，其弟弟可免除割礼），但对血友病病因的认识直到二十世纪才渐渐柳暗花明，科学家终究扒开云雾见天日，从而找到相应治疗方法。
血友病目前仍以替代疗法为主，如补充新鲜冰冻血浆、血液提取的FVIII浓缩制剂、重组的FVIII制剂；此外，科学家也在积极地探索利用基因疗法来治疗血友病，以期彻底治愈患者。
虽然初看凝血瀑布有点眼花缭乱，但拿着地图用心看就能找到方向，如果根本就没有地图，那就无从看起了，众看官，你说呢。
附表 凝血因子及其功能
参考资料
1. 王振义等：《血栓与止血基础理论与临床》，上海科学技术出版社，2004；
2. Douglas S，Historical Review COAGULATION HISTORY, OXFORD 1951-1953，Br J Haematol., 1999, 107: 22-32
3. Ratnoff OD, Rosenblum JM. Role of Hageman factor in the initiation of clotting by glass (evidence that glass frees Hageman factor from inhibition). Am J Med. 1958, 25:160–168
4. Margolis J. Glass surface and blood coagulation. Nature. 1956, 178:805–806.
5. 王谷云，姚红霞：血友病的治疗进展，医学综述，2016，22: 4429-4432
6. 余风高：欧洲皇室“皇族病”——血友病基因从哪里来｜天下，搜狐网，链接：http://www.sohu.com/a/119675375_162197
7. 勃林格殷格翰：一篇文章让你读懂凝血医学的前世今生，搜狐网，链接：http://www.sohu.com/a/119640212_352501
作者单位：中国科学院昆明植物研究所
（文章首发于科学大院，转载请联系cas@cnic.cn）
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