杀死“超级细菌”最后一招？科学家发现新抗生素对付MRSA|研究

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3月29日凌晨，顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了美国布朗大学、哈佛医学院研究人员的一份最新成果：一类新型抗生素可以在小鼠模型中杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。

文/贺梨萍（澎湃新闻记者）

来源：澎湃新闻（www.thepaper.cn，2018年3月29日）

杀死感染细菌看起来没有止境，科学家必须跟上细菌耐药性的步伐，研制出可以再次杀死“超级细菌”的新型抗生素。

3月29日凌晨，顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了美国布朗大学、哈佛医学院研究人员的一份最新成果：一类新型抗生素可以在小鼠模型中杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。

早在1961年，英国科学家就将MRSA称为“超级细菌”。目前，抗生素耐药性对全球公共卫生威胁也日益严重，这项研究有望促进开发有效且临床适用的新型抗生素药物。

一般来说，在使用抗生素治疗感染的过程中，一旦细菌通过基因改变出现耐药性，这些传统抗生素将失去作用。不过，细菌还可以通过另一条路径“无视”抗生素：一些细菌进入代谢不活跃或者休眠状态，从而成为持留菌（persister cells），这种状态下的细菌生长缓慢或者直接停滞生长。

而一些测试抗生素抑制细菌生长能力的实验已明确显示，大多数抗生素在治疗停滞生长的持留菌时根本无效。

然而，严重的是，持留菌往往是很多反复细菌感染的根源，例如和植入医疗器械相关的感染，如感染性心内膜炎、肺部感染等。这些慢性感染会需要再次动手术，这给患者来说增加了负担。另外，在反复感染的情况下，抗生素一旦用久了细菌也会产生耐药性。

因此，临床上迫切需要杀死持留菌。

研究团队首先以秀丽隐杆线虫作为模型，来寻找能够抵御MRSA感染避免死亡的小分子药物。团队测试了82000种合成小分子对抗MRSA感染的能力。其中185种化合物具备保护能力，研究团队集中研究了两种小分子物质，CD437和CD1530。这两种小分子都能快速杀死MRSA，还能同时靶向耐万古霉素肠球菌。

CD437和CD1530属于一种在结构上和维生素A类似的类维生素A分子。自1960年代以来，类维生素A被用来治疗多种疾病，包括痤疮。

研究团队认为，这两种类维生素A分子之所以能快速杀死MRSA是因为它们破坏了细菌膜的磷脂双分子层。电子显微镜观察结果显示，使用类维生素A治疗后，细菌膜发生了扭曲和折叠，但不会完全破坏细菌膜。细菌膜是一道渗透性的屏障，对细胞功能来说至关重要。通过扭曲细菌膜，类维生素A分子可能影响了溶解物的进出，包括其他一些依赖于细菌膜完整性的关键细胞功能。

不过，攻击细菌膜来发挥抗菌作用并不一定保证能杀死持留菌。例如，靶向膜的抗生素尼日利亚菌素和缬氨霉素都不能杀死MRSA持留菌。

CD437和CD1530又是如何做到的？通过计算机模拟，研究团队解释了类维生素A分子和细菌膜相互作用的方式。他们认为，CD437和CD1530的极性侧基能和细菌膜的磷脂双分子层的亲水性“头部”结合，使得类维生素A分子能固定在细菌的磷脂双分子层。

当然，这些小分子化合物是否会同时破坏人体细胞膜是一个引起担忧的主要问题。尽管研究团队提到，CD437和CD1530没有破坏人血红细胞的脂质膜，但体外实验发现，这些小分子能够杀死人肝癌细胞。这和此前类维生素A可以抗癌的报道是一致的。

为彻底终结这种忧虑，研究团队重新构建了一种CD437的结构变异体。在体外实验中，该结构变异体不会杀死正常或者癌变的肝细胞，但仍然保持了杀死MRSA持留菌的能力。

在随后的小鼠实验中，研究团队在小鼠体内进行了数小时高浓度CD437结构变异体的治疗，可以杀死MRSA持留菌，同时没有产生毒性，例如出现肝脏或肾脏损伤等。

研究团队还发现，庆大霉素对CD437结构变异体具有协同作用。庆大霉素是一种细菌蛋白合成的抑制剂，单独使用时对持留菌无效。

不过，研究中提到不足之处是，这类新型抗生素对革兰氏阴性细菌均无效。常见的大肠杆菌就属于这类细菌，当下也急需新的治疗选择，因为携带NDM-1基因的大肠杆菌就属于“超级细菌”。

这也就意味着，即使这类新型抗生素最终实现临床使用，也无法成为“超级细菌”的“万能天敌”。

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