Cell Metabolism刊文 | 不运动，不流汗的“减肥神药”，代号516

运动的好处不必多言，但如果你的生活方式是“能坐着绝不站着，能躺着绝不坐着”，那你肯定是与运动带来的好处无缘了。于是你下决心要开始锻炼，可你又担心自己很快就累得不行，泄了气！你是不是想过，在不跑步、不游泳、不骑单车的情况下获得运动带来的好处那该多好！以前我可能会说你想得美，但是科学家们也在思考这个问题，于是你的想法有了变成现实的可能。

Cell Metabolism上的一项最新研究表明，运动和健康之间也许存在一条捷径——运动药丸GW501516，代号516！

耐力之匙

在耐力运动中，如马拉松和自行车运动，碳水化合物的消耗（撞墙期）往往直接确定了运动员的表现。撞墙期通常发生在第一次长距离跑步或者运动一会儿之后，此时血液和肝脏内的糖原都用的差不多了，身体转而代谢脂肪来产生热量，而脂肪代谢效率要大大低于糖原代谢，于是有一段时期你会感觉肚子疼痛、呼吸困难、异常疲累，所以你就开始掉速。增加耐力的关键就在于如何快速完成从糖原代谢到脂肪代谢的转变。

对于运动员来说，就是不断的训练。通过运动训练，运动员的耐力会增强，这一定程度上是由于延缓了碳水化合物的消耗（主要是肝脏和肌肉中的糖原），促使了肌肉消耗脂肪，即通过脂肪酸（Fatty acid，FA）的氧化来提供额外的能量基质，从而减少对葡萄糖的依赖。而这种从葡萄糖代谢到脂肪酸代谢的改变是受调控的。

人们在跑步的时候会激发一条信号通路，这条通路受PPAR-delta（过氧化物酶活化物激活受体）调控。PPAR-delta是一种核受体蛋白，在被激活的时候，如通过运动或者药物刺激，它便会改变肌肉细胞的代谢——肌肉细胞会消耗更多的脂肪，而把葡萄糖留给脑细胞，因为大脑只能以糖作为能量。

小鼠实验发现，通过过表达PPAR-delta，可以增加骨骼肌脂肪酸的氧化。PPAR-delta转基因小鼠的跑步距离可以达到正常小鼠的两倍，变身马拉松小鼠；而PPAR-delta敲除型小鼠的肌肉和线粒体则出现了缺陷。除了转基因过表达PPAR-delta，一些小分子配体药物也可以特异性激活PPAR-delta，这其中就包括今天的运动药丸—GW501516，代号516。

命运曲折

通过与PPAR-delta的结合，516能够改变信号：增强分解和燃烧脂肪的信号，同时抑制分解和消耗糖原的信号。虽然科学家们发现了516，但是科学家们仍然不清楚在运动过程中究竟是哪种分子引起上述生物进程。

516是在上个世纪90年代由GSK发明，一系列的初步研究结果表明516是治疗“代谢综合症”的潜在疗法。综合症的症状包括肥胖、高血压和高血糖，这些都是心脏疾病和糖尿病的前兆。看来516的潜在利润似乎很有吸引力，于是GSK一路做到了临床II期，成功证明516可以降低胆固醇水平，并没有任何副作用。但是，在2007年516却被束之高阁，因为长期毒性测试显示516增加了小鼠得癌症的概率。

临床试验被停止，但516的研究还在继续。为了理解516调控的分子机制，来自Salk研究所的科学家Ron Evans使用了改良版的516，在对小鼠肌肉细胞的基因表达进行了比对研究中发现，共有975条基因的表达受516的影响而发生了改变，其中调控分解和燃烧脂肪的基因表达上调，而分解糖的基因被下调。与此同时，小鼠表现出对胰岛素更好的响应和体重控制；与没有接受516的小鼠相比，它们展现出超强的耐力，持续跑步时间延长了100分钟以上。

尽管目前的研究仅限于小鼠，但是制药公司对于未来开发用于治疗人类疾病的药物很有兴趣。预计治疗的领域包括减少肥胖症、II型糖尿病患者的脂肪，改善患者术前术后的身体。改良版的516目前已经重新进入了临床I期实验。

捷径？禁忌！

Evans的小鼠实验还有一个发现，小鼠肌肉并没有表现出运动所带来的生理改变——线粒体增加、更多的血管以及肌纤维从消耗糖的类型改变为燃烧脂肪的类型。也就是说516并没有不能给你强健的体质，只是从代谢水平增强了你的耐力。看来，516是可以助你一臂之力，要想获得更多的好处，还得靠锻炼。

对于“回家躺尸”的你来说，就算用了516，你的耐力也无处体现，因为你根本就不会去跑步。但是对于运动员来说，便可以在原来的基础上提高他们的表现。于是，在明知516还是Research only的情况下，许多职业运动员依然冒险尝试。随着多名运动员被查出使用516，在2009年世界反兴奋剂组织把516列为禁药。

也许有一天516真的上市了，但这对于普通大众来说未必是一件好事，因为它可能会改变人们对于锻炼的态度。正如对于人体代谢的研究重新定义了食物一样，科学家发现了维生素和矿物质，“食物”变成了“营养物质”，于是人们的饮食也发生了改变。不断深入的研究也会使人们对于运动有新的认知，我们与运动的关系也必将改变。如果未来真的有一款药能够安全的模仿运动带来的好处，那肯定是世界上最有价值的药了。但话又说回来，这个世界上不可能有一款药能像运动一样带来那么多的好处。

不管怎么说，对于锻炼身体这件事，目前来看还是没有捷径可走的。数以万计的研究已经证明了锻炼和健康之间的联系。我们还是听从WHO的建议，每周至少锻炼150分钟。小伙伴们，快点儿动起来吧！

参考文献：

PPAR-delta promotes running endurance by preserving glucose.

／End.

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回复文字：果然科学，看一篇好玩的科普文。