4个典型案例，一起认识那些少见却不罕见的尿结晶
来源：《检验医学》杂志 2020,35(11): 1108-1111
尿液有形成分检验包括尿结晶种类及形态检验，常分为生理性结晶、病理性结晶以及药物结晶，这些结晶的出现与尿pH值有关[1]，其常见成分及划分见表1。
表1中常见3种结晶及尿酸碱度关系
临床上对尿生理性结晶可能会不关注、不报告，实际上生理性结晶有时也有诊断价值。除常见结晶外，还有一些少见但并不罕见的药物结晶，或许因认识不足导致漏检，需引起注意。本研究列举了相关案例，希望能为检验工作提供参考。
病历资料
病例1
患者，女，2岁，5 d前无明显诱因出现持续性腹痛伴恶心， 进食后呕吐10余次， 呕吐后腹痛缓解；伴发热，大便4d未排。
于当地医院就诊，彩色B超提示腹腔淋巴结肿大，考虑胃肠炎，予以头孢类抗菌药物静滴， 腹痛未见缓解， 为进一步诊治至中国医科大学附属盛京医院就医。
实验室检查：白细胞计数14.93× 109/L， C反应蛋白11.00 mg/L，总胆红素28.2 μ mol/L，结合胆红素16.2 μ mol/L， 非结合胆红素12.0 μ mol/L， 血淀粉酶192 U/L，脂肪酶267.9 U/L。
尿常规检查：隐血阴性，蛋白质弱阳性，葡萄糖正常，酮体3+， 亚硝酸盐阴性， 白细胞酯酶阴性， 胆红素1+， 尿胆原1+， pH值6.5， 比重1.030， 除尿结晶（104.70个/μ L）明显增高外， 其余有形成分均正常。其他检验结果未见明显异常。
彩色B超提示胆总管囊肿，盆腔少量积液。经检查后以“ 胆总管囊肿”收治入院， 准备择期手术。因尿结晶增多，镜检发现3种不同形态结晶，非常罕见。除草酸钙结晶外，还见到尿酸铵结晶，通过化学溶解试验鉴定发现，个体较大的结晶为磷酸氨镁结晶（图1）。
一般认为尿酸铵结晶、磷酸氨镁结晶只在碱性尿中出现，但该例在pH6.5尿中被检出，这是一个偏中性的pH值，说明以上3种结晶都可在近中性（pH6.5~7.0）尿中出现。
图1 同一视野下3种结晶（× 400）注：a为尿酸铵结晶, b为草酸钙结晶, c为磷酸氨镁结晶
病例2
患者，男，21岁，曾有多次严重肾结石发作史， 曾于2016年和2017年2次在中国医科大学附属盛京医院行输尿管软镜碎石取石术， 结石成分经鉴定为少见胱氨酸结石。此次发病无明显诱因，腰疼3 d，有间断性血尿，超声检查结果提示左侧输尿管上段结石、双肾结石合并左肾积水，为进一步确诊收治入院。
尿常规检查：pH7.5，红细胞计数23.1个/μ L，其余结果正常。尿沉渣检查：发现无色6边形薄片样结晶，边缘清晰、折光性强，有的结晶单独存在，有的结晶堆叠在一起，有大有小（图2），从形态上判断可确定为典型的6边形胱氨酸结晶。
图2 胱氨酸结晶（× 400）注：（a）堆叠呈大片状的结晶；（b）单片及较小的结晶
病例3
亮氨酸结晶是一种病理性结晶，本例为胆石症伴急性胆囊炎患者尿液中出现亮氨酸结晶，也是非常罕见的病例。患者，女，57岁，入院前5 h进食后出现上腹阵发性钝痛，向右肩背部呈放射痛，无恶心、呕吐，既往有胆囊结石病史，曾自行口服胃药及治疗胆囊结石等药物，为进一步诊治于梅河口市医院就诊，门诊以“ 胆囊结石伴急性胆囊炎” 收入院。患者否认肝炎病史及其密切接触史。
查体：上腹部及右上腹压痛阳性，右上腹显著，局部腹肌紧张，无反跳痛，Murphy征阳性。
实验室检查：总胆红素29.3 μ mol/L， 直接胆红素21.6 μ mol/L， 丙氨酸氨基转移酶227 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶489 U/L，γ -谷氨酰基转移酶731 U/L；乙型肝炎病毒血清标志物及肿瘤标志物检测未见异常。
尿常规检查：外观微黄色，pH6.0，隐血弱阳性，蛋白质阴性，胆红素阴性，白细胞阴性，尿胆原阴性，尿沉渣镜检可见大量草酸钙结晶以及带有同心圆、放射状条纹圆形晶体，经化学溶解实验和硫酸铜染色证明为罕见亮氨酸结晶（图3）。
图3 亮氨酸结晶（× 400）注：（a） 不对称同心圆形; （b ）圆形聚集状态; （c ）同心圆结构; （d） 同心圆且有放射状条纹; （e） 硫酸铜染色阳性, 有同心圆和放射状条纹
病例4
尿中草酸钙结晶通常被认为是一种生理性结晶，无诊断价值。但是在一种少见草酸盐肾病的确诊中是有意义的，特别是出现草酸钙结晶管型时更具诊断价值。
患者，男，81岁，3个月内血清肌酐显著增加，有糖尿病史，但控制良好，否认有任何泌尿系统症状、血尿、腹痛或肾结石病及体质量减轻、不适、发烧或其他体质症状，没有肾脏病史。实验室检查：初诊时尿蛋白、红细胞、白细胞均阴性，尿蛋白定量258 mg/24 h，血清蛋白电泳正常，但有贫血及低水平尿轻链（IgM κ 轻链）。
首次就诊后几周内出现症状加重的肾损伤表现，恶心、呕吐，血清肌酐高达598 μ mol/L。进行尿沉渣镜检时发现含草酸钙结晶管型（图4）。住院后复查：血清肌酐554 μ mol/L，尿素42.8 mmol/L，血红蛋白73 g/L，血小板计数83× 109/L。超声检查显示肾脏大小正常，无阻塞或结石，前列腺轻度增大，肾损伤原因仍不确定。
复查尿液依然发现有粗颗粒管型和典型草酸钙结晶管型。肾脏组织活检显示肾小管内草酸含量增多，因此确诊为急性肾小管损伤、轻度肾小球改变与糖尿病和高血压肾病一致、轻度间质纤维化和肾小管萎缩。
图4 草酸钙结晶管型（× 400）
讨论
病例1中出现的3种结晶虽都属于生理性结晶，常认为没有诊断价值，但本病例为幼儿，每日尿量少，肾小管浓缩、稀释功能较差，肾脏不能有效地排出过多水分和溶质，肾小管吸收功能差，因此，尿中出现3种体积较大结晶对患儿泌尿系统损伤理论上要比成人大。儿童尿石症发病率逐年增高可能与儿童泌尿系统生理及代谢特殊性、发生尿路感染和尿路畸形等因素有关。通过分析本例结晶形态，对尿液中多次出现大量、多种类且个体巨大结晶患者，哪怕是生理性结晶也应予以重视，在检验报告中应有所描述，提示临床。建议定期监测尿有形成分，必要时与临床沟通，通过药物干预或利尿等措施调整尿pH值，阻断形成结石的条件，以预防和减少尿液结晶的产生。
病例2尿液中出现大量胱氨酸即可判定为胱氨酸尿症。胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，是一种肾小管遗传性缺陷，由于肾小管重吸收胱氨酸能力弱，尿中胱氨酸含量增加，并常伴胱氨酸结石形成。其特征是胱氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸在近端肾小管和胃肠道上皮细胞中转运受损，在涉及到的4种氨基酸中，唯一对临床有影响的是胱氨酸。尿胱氨酸结晶仅出现在胱氨酸尿症患者中，因此也有一定诊断价值。尿中胱氨酸水平升高及过饱和是形成结石的主要原因，在尿路结石症中，1%~3%的病例为胱氨酸结石。胱氨酸形成结石后不易经药物化解，质地较硬，且经常复发，男性复发率高于女性。该男性患者曾多次发生严重肾结石，并伴肾绞痛，间歇血尿，胱氨酸结晶的发现为临床诊断提供了有力证据。对胱氨酸引起的尿石症患者，症状显著时应持续碎石，同时需进行抗结石治疗，多饮水，适当运动，并定期行超声检查，同时配合尿有形成分检查。
亮氨酸是蛋白质分解产物，呈淡黄色、褐色小球形或油滴状，有同心圆或密集辐射状条纹，也有淡黄色或褐色小球形或油滴状，折光性强，是一种病理性结晶，出现后多提示预后不良，与严重肝病有关，见于急性肝坏死、组织大量坏死性疾病、急性磷中毒、糖尿病昏迷、白血病、代谢紊乱性疾病。亮氨酸结晶与酪氨酸结晶常可同时出现，但病例3无此表现。此胆囊结石伴急性胆囊炎患者在辅助检查中出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶大幅度升高，提示可能存在肝损伤，虽尿中胆红素未升高，但亮氨酸结晶的出现是该病的表现之一，因此发现这种结晶应及时与临床沟通，防止肝损伤加重。
病例4为尿液中反复发现草酸钙结晶管型，而草酸钙多来源于食物和药物，患者饮食习惯也印证了医师的判断，患者日常饮食包括小麦胚芽、杏仁奶、番茄酱、榛子、核桃、开心果、杏仁等，每天服用500 mg维生素C。维生素C一般建议成人每日摄取量为50~100 mg，患者食物中已含有较多维生素C，属于摄入量过多，这也是导致尿中出现草酸钙结晶的原因。长期大量服用维生素C会导致尿中草酸盐、尿酸盐和半胱氨酸等水平升高，尿pH值下降，引发高草酸盐尿症、草酸盐沉积症、尿酸盐性肾结石等。
（1）泌尿道结石及血尿，草酸与尿中钙盐形成草酸钙结晶，小结晶形成可导致血尿，大结晶形成可导致泌尿道结石；
（2）肾脏钙化，肾脏皮质及髓质细胞对草酸盐吸收明显改变，髓质细胞草酸盐蓄积随着时间延长而加重，肾髓质草酸盐蓄积可导致髓质草酸钙结晶形成，最终形成肾脏钙化；
（3）慢性肾功能衰竭，肾髓质钙化可导致髓质缺氧性损伤，由于髓质主要部分为肾小管，肾小管缺氧直接影响小管形态和功能，最后导致慢性肾功能衰竭。患者最终被诊断为急性肾损伤和急性肾小管坏死，原因是饮食中草酸过量导致继发草酸盐肾病，建议患者改用低草酸盐饮食，多流质饮食，停用维生素C，并服用醋酸钙（可在肠道内与草酸结合），以减少体内草酸含量。该患者经过一段时间饮食调整后，血清肌酐水平缓慢下降，电解质正常，复查尿液无明显异常，无管型或草酸盐结晶[2]。
以往我们了解的药物结晶多限于各种磺胺类药物结晶，其形态特点独特，易于辨认。目前因药物剂型改进，溶解度提升，已较少出现结晶现象。但其他抗细菌和抗病毒药物也会出现结晶，这一点不一定会被人们了解和认识，目前青霉素类药物结晶最常见，包括天然青霉素（青霉素G等）、耐酶青霉素（苯脞青霉素等）、广谱青霉素[氨苄青霉素、悛苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林）等]， 而氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林）最易导致尿液结晶。2019年，我国发现3例这种药物结晶案例[3]，均属于使用药物不当导致，但因其形态不详，许多检验工作人员不能正确识别， 因此在《实用尿液有形成分分析技术》[4]中介绍了该类药物结晶。我们在临床工作中也发现过2例这类药物结晶，见图5和图6。
图5 氨苄西林药物结晶（× 400）
图6 氨苄西林药物结晶（× 100）
青霉素类药物结晶特点：一般无色，聚集成堆后可呈暗色；单体多呈细长、薄棱柱状或针状、长短不一，粗细不同，两端尖锐或平整；单体可随机分布，也可交叉重叠或聚集成束，低温环境下易形成较大聚集体或成扫帚样排列；折光性强，在偏振光显微镜下可呈明显双折射现象；易见于酸性尿，特别是体内水摄入量不足时，易形成结晶并通过尿排泄。青霉素类药物结晶因形态与酪氨酸近似，应注意鉴别，特别是要结合药物治疗情况进行判别。此类结晶一般伴随青霉素类药物抗菌治疗而出现，当药物过量使用时可导致急性肾功能衰竭、血尿、尿路结石， 这种情况在儿童中高发，或许与儿童用药量不规范或排泄能力差有关。
尿液中药物结晶检查在临床中起重要作用，可提示药物用量、排泄、血尿、结石以及肾功能损伤问题。遇到尿液药物结晶时应注意：不明针状结晶时应考虑用药因素，应及时询问临床医师或患者是否服用过某种药物，包括剂型和用量；检查患者肾功能；核对用药剂量是否符合要求， 静脉给药时滴注速度是否过快; 嘱患者大量饮水，必要时减少或停用药物， 防止出现急性肾功能损伤和衰竭; 监控患者尿液分析结果，应特别关注尿沉渣中是否出现结晶。
总之，尿液检查应配合显微镜检查并制订相应复检规则，发现尿液中结晶增加时，无论是生理性还是病理性结晶， 均应报告， 特别是伴血细胞出现时， 注意发现和报告结晶管型。报告各类结晶可定量报告，也可采用少量、中量、大量方式进行描述， 或采用加号格式，如1~4个/高倍镜视野定义为1+、5~9个/高倍镜视野定义为2+、> 10个/高倍镜视野定义为3+、满视野为4+[5]。自动化或智能化尿液有形成分分析仪目前还不能准确报告结晶类别，特别是亚类和形态特殊的少见种类，此时应进行人工复核并确认。尿液结晶不要笼统报告，应划分到具体亚类; 形态难以鉴别的尿液结晶应配合尿pH值、化学溶解实验加以确定；不要漏检药物结晶， 这对临床诊断和治疗监控有重要价值。
【参考文献】
[1]STRASINGER S K, LORENZO M S D. Urinalysis and body fluids[M]. 5th. Philadelphia: Davis Company, 2008. [本文引用:1]
[2]CLARK B, BAQDUNER M W, KUNKEL G M. Diet-induced oxalate nephropathy[J]. BMJ Case Rep, 2019, 12(9): e231284. [本文引用:1]
[3]张时民, 付亮. 尿液中发现阿莫西林药物结晶3例报道及文献复习[J]. 检验医学, 2019, 34(10): 957-959. [本文引用:1]
[4]张时民. 实用尿液有形成分分析技术[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2020. [本文引用:1]
[5]丛玉隆. 尿液沉渣检查标准化的建议[J]. 中华检验医学杂志, 2002, 25(4): 249-250. [本文引用:1]