“团结”！世卫组织开展全球大型试验，测试四种最有希望的新冠治疗药物｜《科学》新闻

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文章结构导读

1. 世卫开展“团结”大型试验

2. 四种药物治疗方案

3. 成千上万的患者

一种是已用于治疗艾滋病的药物组合，一种是在二战期间首次试验的疟疾治疗药物，一种是有望抗击埃博拉病毒却宣告失败的新型抗病毒药物。

这些药物中是否有一种能拯救新冠肺炎患者免于严重伤害或死亡？就在上周五，世界卫生组织（WHO）宣布了一项名为“团结”（SOLIDARITY）的大型全球试验，以确定是否有治疗这种由新冠病毒感染导致的严重的呼吸系统疾病的方法。

这是一项前所未有的努力——倾尽全力、团结协作在大流行病期间迅速收集可靠的科学数据的努力。这项研究可能包括几十个国家的数千名患者，试验的设计尽可能简单，这样一来，即使是不堪重负的医院也能参与进这项大型试验。

约15%的新冠肺炎患者表现出严重症状，医院不堪重负，人们迫切需要治疗方案。因此，研究人员和公共卫生机构并没有从零开始研制可能需要数年时间才能被开发和测试的药物，而是寄希望于将已获批用于治疗其他疾病、且已知基本安全的药物的重新利用。他们还在研究一些未获批的药物，这些药物在治疗SARS非典和MERS中东呼吸综合征（另外两种致命的冠状病毒疾病）的动物实验中表现良好。

缓解或杀死新型冠状病毒的药物可以用于挽救重症患者的生命，但也可以用于预防，以保护医护人员和其他感染高危人群。药物治疗也可以减少患者在重症监护病房（ICU）的时间，腾出关键的病床。

科学家们已经提出了几十种现有的药物化合物进行测试，但世卫组织目前的重点是他们所说的四种最有前途的治疗方法：一种名为Remdesivir（瑞德西韦）的试验性抗病毒化合物；疟疾治疗药物氯喹和羟氯喹；联合使用两种抗艾滋病药物——洛匹那韦和利托那韦；以及同样的抗艾滋病药物组合加上干扰素（一种可以帮助削弱病毒的免疫系统信使）。

目前已经有一些在新冠肺炎患者中使用这些药物的数据——抗艾滋病药物组合在中国的一项小型研究中失败了——但是世卫组织认为对更多的患者进行更大规模的试验是有必要的。

在“团结”大型试验中，收录信息是很简易的。当一位确诊的新冠肺炎患者被认为符合条件时，医生可以将患者的数据输入世卫组织网站，包括任何可能改变疾病进程的潜在情况，如糖尿病或艾滋病毒感染。参与者必须签署一份知情同意书并扫描发送给世卫组织。在医生说明他/她所在的医院可以提供哪些药物后，世卫网站将随机分配使用其中一种药物或当地的标准治疗方案对患者进行治疗。

世卫组织免疫、疫苗和生物制品司的卫生官员Ana Maria Henao-Restrepo说：“在这之后，就不需要更多的测量值或文件记录了。”医生将记录患者的住院时长、出院或死亡的日期、以及患者是否需要吸氧。她说：“就是这样。”

该试验设计并不符合医学研究的黄金标准——双盲，因此当患者知道他们在服用一种候选药物时，可能会产生安慰剂效应。但世卫组织表示，他们必须在科学的严谨性和速度之间取得平衡。Henao-Restrepo说，“团结”的想法是在不到两周前提出的，世卫组织希望在接下来的一周内能建立起支持性文件和数据管理中心。“我们在以创记录的速度开展这项工作。”她说。

纽约大学兰贡医学中心的生物伦理学家阿瑟·卡普兰（Arthur Caplan）说，他喜欢这项研究的设计。卡普兰说：“没人想要给那些已经身负重担、承担感染风险的一线医护人员再增添负担。”卡普兰建议，没有负担过重的医院或许能够记录更多有关疾病进展的数据，比如跟踪记录患者体内的病毒水平。

但对于公共卫生来说，简单的结果是世卫组织目前寻求的唯一衡量值。柏林大学附属夏里特医院的病毒学家Christian Drosten说：“我们真的还没有足够了解这种疾病，例如我们无法确认当患者咽喉部位的病毒水平下降时意味着什么。”

上周日，法国国家健康与医学研究院（INSERM）宣布将在欧洲协调进行一项名为“发现”（Discovery）的附加试验，该试验将参照世卫组织的“团结”试验，包括来自至少7个国家的3200名患者，其中包括800名来自法国的患者。该试验将测试除氯喹外的其他相同药物。

Henao-Restrepo说，其他国家或医院也可以组织附加研究。他们可以自由地进行额外的测量或观察，例如在病毒学、血气、化学和肺部成像方面。她说：“尽管对这种疾病的自然史或试验治疗的效果进行有组织的额外研究很有价值，但这些并不是核心要求。”

Henao-Restrepo表示，首先测试的药物清单是由一个科学专家组为世卫组织制定的，他们自1月份以来一直在评估候选治疗药物。该专家组选择了最有可能起作用、在之前的使用中安全数据最多、并且如果试验证明药物有效，可以足够治疗大量患者的药物。

新冠病毒的透射电子显微镜图像

NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH

以下是“团结”大型临床试验将要测试的治疗方案：

Remdesivir 瑞德西韦

新型冠状病毒给了这种药物“重生”的机会，因为它曾在埃博拉病毒治疗测试中失利。去年，研究人员在刚果民主共和国埃博拉病毒爆发期间测试了Remdesivir以及其他三种治疗方法。Remdesivir没有表现出预期的疗效，但另外的两种方案成功了。

Remdesivir最初由Gilead吉利德公司研发，用于对抗埃博拉病毒和相关病毒，它通过抑制一种关键的病毒酶——RNA依赖性的RNA聚合酶来抑制病毒的复制。

但Remdesivir针对的酶与其他病毒相似。2017年，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在试管和动物实验中发现，这种药物可以抑制导致SARS非典和MERS中东呼吸综合征的冠状病毒。

在美国确诊的首例新冠肺炎患者是华盛顿州斯诺霍米什县的一名年轻男子，他在病情恶化时接受了Remdesivir治疗，根据《新英格兰医学杂志》的一份病例报告，他的病情在第二天有所改善。而另一名加利福尼亚州的患者，医生曾认为他可能活不下去了，但在接受Remdesivir治疗后也康复了。

这些来自个案的证据还并不能证明这种药物是安全有效的。尽管如此，复旦大学长期致力于冠状病毒治疗的姜世勃说：“从'团结'试验的所有药物来看，Remdesivir最有可能用于临床。”姜非常看好这种不会引起毒性反应的药物。

然而，爱荷华大学冠状病毒研究人员斯坦利·帕尔曼说，像大多数其他药物一样，如果在感染早期就使用这种药物，它的治疗效果可能会大得多。他说：“你真正想做的是给那些出现轻微症状的病人开这种药，但你不能这么做，因为这是一种静脉注射药物，它很昂贵，而且100人中有85人并不需要它。”

氯喹和羟氯喹

在上周五的新闻发布会上，美国总统唐纳德·特朗普称氯喹和羟氯喹是“游戏规则的改变者”。他的言论导致这种已有几十年历史的抗疟疾药物的需求激增。(卡普兰说：“这让我想起了卫生纸现象，大家都冲到商店抢购卫生纸。”)

世卫专家组最初没有将这两款药物划入本次“团结”的试验范围，但3月13号在日内瓦举办的一次会议改变了他们的想法。根据世卫组织调查药物潜力的工作小组的报告，这款药物在许多国家引起了相当大的关注，这种广泛的关注促使“有必要审查新出现的证据，以便就该药物的潜在疗效作出决定。”

关于这两种药物的可用数据很少。这些药物的作用原理是降低内泌体的酸性，内泌体是细胞内部用来吸收外部物质的隔间，一些病毒可以通过这些隔间进入细胞。但是新冠肺炎病毒的主要进入途径是另一种，利用其所谓的突刺蛋白附着在人体细胞表面的受体上。细胞培养的研究表明，氯喹对新冠肺炎病毒有一定的活性，但所需的剂量通常很高，可能会导致严重的毒性。

氯喹对另外两种病毒性疾病——登革热和基孔肯雅病的细胞研究结果令人深受鼓舞。但在随机临床试验中，这两种药物对人体的效果并不理想。感染基孔肯雅病的非人灵长类动物在服用氯喹后病情变得更加糟糕。

德国吉森大学肺部感染专家Susanne Herold说：“研究人员已经在一种又一种病毒上试验过这种药物，但它在人类身上从未奏效。所需的剂量实在太高了。”

关于这种药物对新冠肺炎的治疗效果尚不明确。中国研究人员在BioScience上发表的一篇文章中称，他们给100多名患者服用了氯喹，并宣传了氯喹的益处，但这一说法背后的数据尚未公布。世卫组织指出，中国共有20多项新冠肺炎的研究使用了氯喹或羟氯喹，但很难获取研究的结果。“世卫组织正在与日内瓦特派团的中国同事沟通，并已得到加强合作的保证。然而，关于氯喹的研究还没有共享数据。"

法国研究人员发表了一项研究，他们用羟氯喹治疗了20名新冠肺炎患者。他们的结论是，该药物显着降低了患者鼻拭子中的病毒载量。但这不是一项随机对照试验，也没有报告例如死亡在内的临床结果。在上周五发布的指南中，美国危重症护理医学协会表示："没有足够的证据来发布对患有新冠肺炎的危重症成年患者使用氯喹或羟氯喹的建议。"

羟氯喹的使用可能弊大于利。这种药物有多种副作用，并且在极少数情况下会损害心脏。加州大学圣地亚哥分校的传染病医师David Smith说：“由于有心脏病的人出现严重的新冠肺炎病症的风险更高，这是一个令人担忧的问题。”但他同时表示：“这是一个警告信号，但我们仍需要进行试验。"

还有就是，突然间大量使用该药物治疗新冠肺炎，可能会使那些需要用该药物治疗类风湿性关节炎或疟疾的人更难以获得这种药物。

利托那韦/洛匹那韦

这种商品名为克力芝（Kaletra）的药物组合于2000年在美国被批准用于治疗艾滋病感染。雅培公司开发的洛匹那韦是专门用来抑制艾滋病病毒蛋白酶的。艾滋病病毒蛋白酶是一种重要的酶，在新病毒组装过程中，它能将一条长蛋白链裂解成多肽。由于洛匹那韦在人体内很快会被我们自己的蛋白酶分解，所以这种药物组合中含有低水平的另一种蛋白酶抑制剂——利托那韦，它能让洛匹那韦在患者体内的存留时间更长。

这种药物组合也可以抑制其他病毒的蛋白酶，特别是冠状病毒。它在感染了MERS中东呼吸综合征的狨猴身上显示出了疗效，在SARS非典和MERS中东呼吸综合征患者身上也进行了测试，尽管这些试验的结果并不明确。

然而，这种药物组合用于新冠肺炎治疗的首次试验却不尽人意。武汉的医生给199名患者开了利托那韦/洛匹那韦药物组合，每天两次，一次两片，再加上标准化治疗，而另一组患者则只使用标准化治疗。3月15日，他们在《新英格兰医学杂志》上报告称，两组患者之间没有明显的差异。

但是作者警示说，那些患者的病情非常严重——超过五分之一的患者死亡——因此，当时的治疗可能为时已晚，于事无补。虽然该药物通常是安全的，但它可能与常用于重症患者的其他药物相互作用，医生警告称，这可能导致严重的肝损伤。

利托那韦/洛匹那韦+干扰素

“团结”大型试验还将会这两种抗病毒药物与干扰素结合使用。干扰素是一种调节体内炎症的分子，在感染了MERS中东呼吸综合征的狨猴身上也显示出了疗效。目前，这三种药物的组合正在沙特阿拉伯的MERS中东呼吸综合征患者身上进行试验，这是针对该疾病的首次随机对照试验。

但是德国吉森大学肺部感染专家Susanne Herold警告说，在新冠肺炎重症患者身上使用干扰素可能存在风险。"如果在疾病晚期使用（干扰素），很容易导致更严重的组织损伤，而不是帮助患者康复。"

成千上万的患者

“团结”大型试验的设计可以随时改变。一个全球数据安全监测委员会将定期审查中期结果，并决定四种药物中的任何一种是否有明显的效果，或者是否可以因为没有显著效果而取消某一种药物疗法。还有几种药物，包括由日本富山化学公司生产的流感药物——法匹拉韦（Favipiravir），也可能被添加到试验中。

Henao-Restrepo说，为了从研究中获得可靠的结果，可能需要招募数千名患者。阿根廷、伊朗、南非和其他几个非欧洲国家已经签署了协议。世卫组织还希望开展一项预防试验，使用相同的基本方案测试可用于保护医护人员不受感染的药物。

根据法国国家健康与医学研究院于3月22日发布的新闻稿，“团结”试验的欧洲伙伴试验“Discovery发现”将招募来自法国、西班牙、英国、德国以及比荷卢的患者，这项试验将由里昂大学医院中心的传染病研究员Florence Ader领导。

Henao-Restrepo说，在疫情爆发期间进行严格的临床研究是一项十分严峻的挑战，但这是抗击病毒、取得进展的最佳途径。“迅速得到答案是至关重要的，找出有效的治疗方案，我们认为随机试验提供的证据就是最好的判断方法。”

//新冠病毒专题//

*翻译内容仅供参考，学术问题以英文原文为准

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