浙大陈文腾、浙大城院邵加安合作 | 甲硫氨酸催化、亚硝酸盐触发的溴化物和炔烃(或烯烃)的环加成反应

01

研究背景

开发模块化、结构多样性和区域选择性的环加成反应，很大程度上取决于 1,3-偶极子和亲偶极子的最佳配对，如 1,3-偶极子（叠氮模块）和亲偶极子（末端炔模块）的配对（即经典 “Huisgen's 1,3-偶极环加成反应”）。通过 Cu(I) 催化进一步将 Huisgen's 环加成反应拓展到铜催化的点击反应（即铜催化叠氮化物-炔烃环加成 CuAAC），已广泛应用于药物发现、药物递送、材料化学等研究领域。受到上述环加成反应成功应用的启发，继续研究区域选择性高、模块多样化的环加成反应仍然是重要的研究方向。

02

研究内容

在寻找新的 1,3-偶极环加成反应中， 1,3-偶极子和亲偶极子的严格配对很大程度上取决于 1,3-偶极子的设计。硫叶立德是一类典型的两性离子化合物，具有被一个相邻的锍正离子所稳定的碳负离子结构。酰基硫叶立德是其中一类稳定的硫叶立德，酰基的引入降低了这类化合物的反应活性，使其可以较为平稳地与特定化学官能团发生串联反应，构建不同类型的含碳化学键。一般情况下，酰基硫叶立德的反应活性不足以与常规炔烃直接发生反应，两者之间往往保持相对的化学惰性。浙江大学陈文腾副教授和浙大城市学院邵加安副教授采用亚硝酸盐在酸性体系原位活化酰基硫叶立德，使其从相对较为稳定的“ C1 ”合成子转变为活性较高的“硫鎓面具化” 1,3-偶极子中间体，进一步与炔烃或烯烃发生环加成反应。同时硫鎓基团还具有一个额外的功能，可以充当位阻基团实现高区域选择性环加成反应。尽管上述反应设计有望扩展环加成反应的工具库，但起始原料的多样性、原子经济性等方面仍有进一步优化的空间。传统上，需要使用化学计量的二甲基硫醚，以 α-溴代酮类为原料生成硫叶立德。基于反应机制，硫醚基团在环合反应过程是可以循环的，这促使我们考虑从结构多样的、简便易得的溴化物开始，以硫醚作为催化剂原位生成硫叶立德，但如何将多个反应高效级联是本研究的一个挑战（图1）。

图1 硫叶立德-炔烃（或烯烃）作为功能对设计模块化环加成反应。

理想的硫醚应该既是优秀的亲核试剂，同时又是有效的离去基团，以确保有足够的亲核性来生成硫叶立德，也有能力触发随后的 1,3-偶极环加成反应。在本研究中，通过对不同类型的硫醚考察，包括直链、环状、不同电子效应等，最终确定使用甲硫氨酸衍生物，如 Ac-L-甲硫氨酸（ S11 ）、Boc-L-甲硫氨酸（ S12 ）或 Ts-L-甲硫氨酸（ S13 ）作为硫醚的来源，目标产物的收率高达 76%，硫醚的反应当量可以下降到 0.5 单量。基于最佳的反应条件，本论文首先对反应底物的适应性进行了考察，其中溴代物包括取代苄基溴和 α-溴代酮；炔烃包括末端炔、内炔、脂肪炔、芳香炔；烯烃包括缺电子烯、张力烯、芳香烯、脂肪烯、 1,1-二取代烯等。实验结果显示，上述底物的环加成反应均可以顺序进行，以中等到优良的收率获得目标环加成产物。其次，这类环加成反应可以方便地拓展到药物片段、具有生物活性模块的后期修饰。除了分子间的环加成反应，该体系也可以成功拓展到分子内的环加成反应，促进稠环体系的快速构建。另外通过将硫醚基团和炔烃单元安装到同一个底物中，构建邻近硫醚触发的环加成反应，这种邻近触发的 1,3-偶极环加成反应有望用于多肽中末端甲硫氨酸的位点选择性化学连接。

图2 溴代物-炔烃（或烯烃）环加成反应底物适应性。

03

总结展望

本论文成功地开发了一种甲硫氨酸催化、亚硝酸盐触发的溴化物和炔烃（或烯烃）环加成反应。反应具有以下独特的优点：i) 生物相容性好，对氧气或水不敏感；ii) 操作简单，使用Ac-L-甲硫氨酸作为催化剂，避免使用有毒的Cu (I)催化剂；iii) 在高位阻的硫醚协助下，实现高区域选择性环加成；iv) 模块化合成、原子和步骤经济、起始原料结构多样性；v) 与各种炔烃、烯烃底物具有较好的相容性；vi) 从分子间环加成到分子内或邻近触发环加成的灵活转化。本论文开发的此类环加成反应有望进一步丰富环加成反应工具库。

04

论文信息

Ac-L-methionine-catalyzed, nitrite-triggered cycloaddition reactions between bromides and alkynes/alkenes: step-economical reactions for modular synthesis

Shuangrong Liu, Zhimin Ying, Qi Zhu, Xiuwen Zhong, Jie Cen, You Wu, Yongping Yu, Jiaan Shao and Wenteng Chen

Org. Chem. Front., 2023, 10, 3269-3274

https://doi.org/10.1039/D3QO00549F

*文中图片皆来源上述文章

点击“阅读原文”直达上述文章

05

通讯作者简介

陈文腾 副教授

浙江大学

陈文腾，浙江大学药学院副教授，博士生导师，聚焦基于新化学策略的先导化合物发现与创新药物开发，作为主要完成人参与获得一类新药临床试验批件2项，正在开展临床I期和II期研究。在硫叶立德多组分“一锅法”环加成反应研究中取得了系列创新性研究成果，快速实现了 [4+1]/[4+2]、[4+1] 等多环稠环的构建并筛选发现多个具有特定光学性质的荧光团。独立科研工作以来已在 Green Chem., J. Med. Chem., Chem. Sci., Org. Lett., Org. Chem. Front., Chem. Commun., J. Org. Chem. 等发表论文40余篇。

推荐阅读

微信改版，公众号文章不再以时间轴排列啦！

将Frontiers Journals设为星标⭐ 不错过更多精彩内容！

喜欢今天的内容？

👇    就来分享、点赞、在看三连吧    👇