四川大学刘波课题组 | 基于仿生二聚反应实现sarbracholide和shizukaol B的不对称全合成

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研究背景

从金粟兰科植物分离出的乌药烷倍半萜及其多聚体，因其骨架结构多样，氧化数以及引入的取代基不同，使得该类天然产物复杂多样。同时，这类天然产物在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗HIV方面表现出良好的活性。根据单体之间不同的连接方式，可以将其分为 [4+2] 型 (包括头头相连和头背相连)、[6+6] 型、线性连接型、其他类型等（图1）。值得一提的是，[4+2] 头背相连型二聚体是结构最丰富的一类乌药烷倍半萜二聚体，并且因为其展现出很好的生物活性而备受关注。例如，sarbracholide 对耐药株疟原虫展现出皮摩尔级活性（ chloroquine-resistant Plasmodium falciparum, EC₅₀ = 4.3 ± 0.3 pM ）( Sci. China Chem., 2022, 65, 82–86. )，是青蒿素活性的1000倍（ J. Nat. Prod., 2017, 80, 96–107. ），而shizukaol B具有显著的抗HIV（ EC₅₀ = 1.4 nM ）和抗疟活性（ EC₅₀ = 27 ± 3 nM ）（ Phytochemistry, 1992, 31, 1293–1296；J. Ethnopharmacol., 2006, 104, 270–277；J. Nat. Prod., 2011, 74, 1408–1413；Biomol. Ther., 2011, 19, 59–64. ）（图2）。

图1 共同三烯中间体1在乌药烷倍半萜寡聚体的合成应用。

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研究内容

刘波课题组自2008年起，持续开展对乌药烷倍半萜化合物的合成研究，已经实现多个该类天然产物的全合成（ Org. Lett., 2011, 13, 5406–5408；Tetrahedron, 2012, 68, 9624–9637；J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 9291–9294；Chem. Eur. J., 2014, 20, 2613–2622；Nat. Commun., 2019, 10, 1892；Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202200258; Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202204303. ）。2022年，刘波课题组合成了关键三烯中间体1（图1），并以此发展了一种通用的仿生合成策略，实现了多种乌药烷倍半萜寡聚体的发散性制备（ Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202204303.）。最近，他们以三烯中间体1参与的仿生 Diels-Alder 反应为关键策略，分别以最长线性步骤19步及20步，实现了具有优异抗疟、抗HIV活性的乌药烷倍半萜 [4+2] 型二聚体 sarbracholide 和 shizukaol B 的首次不对称全合成。

图2 具有优异生物活性的天然产物 sarbracholide 和 shizukaol B。

合成路线如图 3 所示，该课题组从已知 3/5/6 骨架结构 12 出发（ Nat. Commun., 2019, 10, 1892 ），经与化合物 15 发生 aldol 反应，所得产物可在乙酰化后，生成化合物 20，接着在 MTBD/THF/50 ℃ 条件下一锅法消除-关内酯环及脱 TBS 保护，顺利获得共同中间体烯醇内酯 10。然后，烯醇内酯 10 再经一系列的酯化反应，分别制备亲双烯体 24 和 30。最后，利用该课题组前期报道的关键三烯中间体 1，分别与 24 和 30 发生仿生二聚反应，成功实现乌药烷倍半萜  [4+2] 型二聚体 sarbracholide 和 shizukaol B 的首次不对称全合成。

图3 天然产物 sarbracholide 和 shizukaol B 的不对称全合成。

03

总结展望

该工作通过一种通用的仿生汇聚式合成策略成功制备了具有优异生物活性的乌药烷倍半萜 [4+2] 型二聚体 sarbracholide 和 shizukaol B ，实现了首次不对称全合成。在亲双烯体 24 和 30 存在多个竞争性烯烃反应位点的情况下，依旧可以优秀的化学选择性和非对映选择性实现 Diels-Alder 反应，该工作也为实现其他结构类似的乌药烷倍半萜寡聚体的合成奠定基础。

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论文信息

Asymmetric total syntheses of sarbracholide and shizukaol B

Ganxing Huang, Zhengsong Huang, Xianjian Ma, Zhihu Feng, Fengxia Yuan, Song Qin, Shaomin Fu and Bo Liu

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO00643C

*文中图片皆来源上述文章

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