南昌大学张真/蔡琥团队 | 无过渡金属催化的吡啶C(sp²)-H与芳胺脱氢胺化反应

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研究背景

α-咔啉是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物活性分子和高分子材料中，因此收获了合成化学家的广泛关注。通过吡啶 C(sp²)-H 胺化合成 α-咔啉，因原子经济性高，逐渐成为目前最优越的策略之一。过去十几年，围绕该策略已有数篇研究工作取得了进展，但它们普遍需要过渡金属以及预官能团化的底物。时至今日，发展绿色原子经济的方法合成 α-咔啉骨架依旧是一个挑战。

图1 含有 α-咔啉骨架的天然产物和生物活性分子。

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研究内容

近日，南昌大学张真和蔡琥教授团队受经典的 S_NArH 反应启发，发展了一种关环协助脱氢策略，实现了叔丁醇钾介导的芳(杂)胺与吡啶分子内脱氢胺化区域选择性构筑 α-咔啉的反应。该反应无需过渡金属催化且使用未保护的伯芳胺作为底物，以令人满意的收率得到一系列 α-咔啉及其它未有报道的含氮杂环化合物。值得一提的是，反应过程中仅放出氢气作为副产物，十分原子经济、绿色高效。

图2 关环协助的亲核取代-消除氢反应。

在条件筛选过程中，作者发现：溶剂、碱的种类、温度和反应氛围对反应结果影响显著。经过大量筛选，确定最优的反应条件为：2-(吡啶-3-基)苯胺在甲苯溶剂中（0.1 M）、以叔丁醇钾作碱（10.0 equiv.）、氮气氛围下 100 ℃反应 16 小时，能以 96% 的分离收率得到关环产物 α-咔啉。在此基础下，作者首先对芳胺的底物范围进行了探索（表1）。芳环上取代基的电子效应对反应有一定的影响，连有给电子取代基和弱吸电子取代基均可顺利得到产物，而连有强吸电子取代基时，底物活性下降反应不进行。此外，作者尝试了各种杂环芳胺，发现反应仍可进行，展示了良好的底物兼容性。但是，N-取代苯胺或者苄胺、苯肼为底物时，并不能得到目标产物。

表1 芳胺底物范围。

随后，作者考察了吡啶环的底物范围。与苯胺情况类似，各类给电子和吸电子官能团均可耐受。值得提及的是，吡啶 C5-位的电子效应对反应具有显著影响，当吡啶 C5-位连有给电子基团例如甲基时，底物活性大大下降，该电子效应规律也符合亲核反应。同样，作者使用其它类型的芳杂环代替吡啶环时，反应也可顺利进行。

表2 吡啶环底物范围。

在验证良好的底物范围后，为了进一步验证该方法的实用价值，作者用该方法合成了两个天然产物和两个生物活性分子，并进行了扩大反应规模的克级反应，实验结果仍然令人满意（图3）。

图3 天然分子和活性分子的合成以及克级制备。

作者结合实验中捕捉到的N-乙酰化中间体 4 以及实时核磁实验，提出该反应过程是类似齐齐巴宾反应的 S_NArH 反应（图4）。在该过程中，氢负离子的离去非常缓慢，是整个反应的决速步，而钾离子在氢的离去中扮演着至关重要的角色。

图4 反应机理验证及N-乙酰化中间体4的捕捉。

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总结展望

在国家自然科学基金项目的资助下，南昌大学张真和蔡琥教授团队发展了一种无金属催化的分子内芳胺与吡啶脱氢胺化反应。该方法原子经济、底物普适性好，为 α-咔啉骨架的合成提供了新的高效、绿色的合成方法，进一步发展了无金属催化的缺电子杂环 C(sp²)-H 脱氢胺化反应。最后，感谢福建物构所陈忠宁教授在该课题进展过程中给与的帮助。

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论文信息

Metal-free heteroarene C(sp²)–H amination with unprotected (hetero)arylamines

Tao Wen, Zhen Zhang, Lihua Ye, Chihong Zhang, Bo Jin, Wenkun Wang, Zhong-Ning Chen and Hu Cai

Org. Chem. Front., 2023, 10, 3045-3051

https://doi.org/10.1039/D3QO00338H

*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

蔡琥 教授

南昌大学

蔡琥，博士生导师，南昌大学赣江特聘教授、香樟杰才，主要从事绿色有机合成以及有机功能分子材料的精准合成及其在光电、传感以及信息存储材料方面的应用研究。先后获得江西省“新世纪百千万人才工程”人选、江西省“双千计划”科技创新高端人才、国务院侨办重点华侨华人创业团队等称号；先后主持国家自然科学基金 5 项，科技部中小企业创新基金 1 项，参与科技部重大研究计划 1 项。目前在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Commun.，Organ. Lett.，Org. Chem. Front.，Green Chem.  等国内外重要学术刊物上已发表论文 100 余篇，授权专利 20 余件。

张真 助理研究员

南昌大学

张真，南昌大学化学流动站博士后，助理研究员，主要从事绿色有机合成、不对称合成方法学及手性药物和具有生物活性分子的合成研究。目前在 Chem. Commun.，Org. Chem. Front. 等国内外重要学术刊物上已发表论文 7 篇，授权专利 2 件。目前主要开展三个方面的研究工作：（1）无过渡金属参与脱氢活化构建 C-C 和 C-N 键的反应研究；（2）有机功能分子材料的精准合成及其在光电、传感以及信息存储材料方面的应用研究；（3）高效手性催化剂及不对称催化研究。

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