中山大学赵庆阳团队热点文章 | 基于β-亚磺酰酯的氧化还原转化不对称合成含砜轴手性苯乙烯

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研究背景

砜是天然产物和药物中的重要结构，使用有机硫试剂通过磺酰化反应直接构建 C-S 键是合成该类化合物的常用方法。传统的磺酰化试剂主要分为两类，一类是可以产生亚磺酸阴离子的亚磺酸盐、磺酰氯化物、亚磺酸等化合物，另一类则是产生自由基的二氧化硫、亚磺酸盐和磺酰氯化物等。基于硫元素丰富的氧化态、探索新的磺酰化试剂并用于不对称催化合成，具有重要的研究价值。

β-亚磺酰酯等亚磺酰化合物可以在强碱和（或）高温的条件下转化为次磺酸阴离子，进而通过不对称催化转化为各种手性亚砜化合物。然而，其氧化还原的多样性转化及其在不对称催化合成中的应用探索，目前仍未有报道。

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研究内容

最近，中山大学赵庆阳团队首次利用β-亚磺酰酯的自身氧化还原转化，实现了铜-方酰胺催化的邻炔基萘酚的不对称磺酰化，高效高选择性地制备了一系列挑战性的苯乙烯类轴手性化合物。该方法首次探索了无外加氧化剂条件下、次磺酸亲核试剂自身氧化还原转化并实现了不对称磺酰化，是对以往不对称磺酰化方法的有效补充。值得注意的是，该方法避免了强碱的使用、对于多烯烃原料具有很好的兼容性，并且合成了新的杂环磺酰基取代的苯乙烯类轴手性化合物。

图1 利用 β-亚磺酰酯自身氧化还原转化不对称合成含砜轴手性苯乙烯。

条件筛选过程中，作者发现：（1）铜盐对于产率有明显影响；（2）β-亚磺酰酯与炔基底物的比例对于产率有明显影响。经过对一系列影响因素的考察后，作者确定了最佳反应条件：邻炔基萘酚：β-亚磺酰酯=1:5，10 mol%的 CuI 和 Cat-III，以 2-MeTHF 作为溶剂在 60 ℃ 下反应 48 h，获得 88% 分离产率和 97% ee 值。在此条件下，作者考察了底物范围（表1）。β-亚磺酰酯苯环上取代基的电子效应和空间效应对产率影响明显而对对映选择性影响较小；对于含杂环磺酰基的 β-亚磺酰酯 2h 和具有双键的 β-亚磺酰酯 2g’，该体系仍然有良好的兼容性。邻炔基萘酚苯环上取代基的电子效应和空间效应对产率影响明显而对对映选择性影响较小；萘基、噻吩基和环丙基也具有良好的兼容性。基于该反应良好的兼容性，作者合成了一系列之前研究中几乎没有报道的多官能团取代的产物，例如 2-噻吩磺酰基与 3-噻吩炔基萘酚反应的产物 3nh，以及 2-噻吩磺酰基与环己烯炔基萘酚反应的产物 3qh。放大实验也证明了该方法的潜在应用性，得到了 73% 产率和 98% ee。

表1 底物范围。

为了探究反应的机理，作者做了一系列控制实验：（1）潜在关键中间体的制备与应用实验，发现亚砜 4、硫醚 5、β-磺酰酯 2a′ 都未能实现这种转化，排除了这些物质作为关键中间体的过程。（2）自由基的抑制和捕获实验（TEMPO、BHT 和 DPE），表明反应中的活性磺酰化试剂更可能是亚磺酸阴离子而非自由基；氮气条件和空气条件对产率没有明显影响。（3）金属-方酰胺控制对照实验，表明 Cat-III 对于转化是必不可少的，CuI 促进了磺酰化反应。（4）β-亚磺酰酯 2a 的转化实验，表明在没有 1a 的情况下，2a 很可能通过氧化还原生成二苯二硫醚 6。尤其值得注意的是，当 CuI/Cat-III 用量为 10 mol% 时，加入与邻炔基萘酚等量的苯亚磺酸 2a” 只检测到微量的 3aa；用等量的 CuI/Cat-III 时，可以得到与标准条件相近的结果。此外，作者通过放大实验更准确地分离出了产物 3aa、二苯二硫醚 6 并回收部分底物 2a，证明了 2a 过量的必要性；利用 1a 的 O-乙酰化实验，证明了 VQM 可能是关键中间体。

基于以上实验和之前的文献报道，作者提出了一种可能的机理：在加热和 Cat-III 存在的条件下，2a 释放出丙烯酸甲酯的同时生成次磺酸阴离子 Int-A 和 Int-B 的季铵盐；后者在 CuI 作用下形成络合物 Int-C，进而与 1a 原位生成的 VQM 中间体发生不对称加成反应；最终生成产物 3aa 并释放出催化剂。值得注意的是，CuI 主要是提高反应活性，而 Cat-III 对于高产率和高 ee 值是必不可少的。另一方面，次磺酸阴离子 Int-A 和 Int-B 发生副反应，得到二硫化物和过氧化物。

该论文第一作者是 2020 级硕士研究生向诗雨，硕士研究生卢涛涛、刘君君作了重要贡献。

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论文信息

Redox transformation of β-sulfinyl esters for asymmetric synthesis of sulfone-based axially chiral styrenes

Shiyu Xiang, Taotao Lu, Junjun Liu and Qingyang Zhao

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO00932G

*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

赵庆阳 副教授

中山大学

赵庆阳博士，中山大学“百人计划”副教授。2007 年于兰州大学化学系（国家理科基地）获得学士学位，2014 年于兰州大学获得博士学位（导师：王锐院士，张绪穆教授）。目前从事药物导向的过渡金属催化的功能分子与手性化合物的绿色高效合成研究，包括膦配体的设计合成与应用（ZhaoPhos等协同催化配体）、手性药物的绿色合成以及多肽药物等生物分子的修饰，在 Acc. Chem. Res., Nature Comm., Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front. 等期刊上发表论文二十余篇，研究成果多次受到 Synfact 亮点评述。

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