华中师大吴安心课题组 | I₂-DMSO介导下基于自分类反应网络的设计策略实现多组分汇聚合成咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物

01

研究背景

分子集群的自分类（Self-Sorting）行为是近年来超分子化学领域被广泛关注和应用的热点研究。吴安心课题组一直致力于分子集群自分类行为的研究，相继开展了“自分类组装”“自分类识别”“自分类重组”“自分类等级组装”“自分类反应网络”等命题研究，被认为在该领域中做出了具有标志性的研究贡献和前瞻性的工作。同时，基于分子集群的自分类原理（Self-Sorting）发展出有机合成新策略——即基于自分类反应网络的自组织合成，实现了从传统的单元反应研究到多样性反应序列的自导向、自序化、自汇聚集成的网络化贯通，不仅揭示了反应网络系统的存在，进行了复杂天然产物仿生合成原理的有效模拟，并有望成为开拓新型反应的工具（“as a reaction discovery tool” 见 Synlett, 2011, 12, 1643-1648）。课题组历经二十余年所构建的“自分类反应网络”研究例证，已经初步形成研究体系（图1）。

图1 吴安心课题组自分类反应网络研究系列代表性工作。

02

研究内容

近日，华中师范大学吴安心教授课题组在已揭示的自分类反应网络模式（图2a-b）基础上，开发新颖的中间体原位三重交叉捕获策略，实现了咪唑并[2,1-a]异喹啉骨架的高效合成，并构建完成一个高阶的反应网络新模式（图2c）。该反应过程是一个自分类多米诺反应序列与两个线性多米诺反应序列的汇聚集成，在一锅中实现了多个化学键的构建，同时在目标骨架中引入碘代基团和甲硫基，为后期修饰提供了多种可能性。

图2 不同原位交叉捕获策略示意图。

为了优化反应收率，作者以苯乙酮和 1-氨基异喹啉作为模板底物对反应条件进行了筛选，发现在 0.6 当量的 Fe₂(SO₄)₃ 和 3.2 当量 I₂ 的促进下于 100 ℃ 的 DMSO 中反应 1 小时，能以最优收率得到目标产物。

随后，作者考察了带有不同取代基的芳基乙酮底物的反应普适性（图3）。当芳基乙酮连有给电子基团（甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环己基、甲氧基和甲硫基）时，均能以良好的的收率转化成目标产物（3a-3m）；芳基乙酮芳环上连有卤素基团时也能兼容于该反应（3n-3w）；当芳基乙酮的芳环上连有吸电子基团（苯基、酯基、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基）时，对反应收率几乎没有影响，均能顺利的转化为相应的目标化合物（3x-3ad）；此外，当选用乙酰基噻吩作为起始底物参与反应时，也能得到预期的目标产物（3ae）。其中 3b 的结构得到了 X-射线单晶衍射的证实（详见 Supplementary information）。

图3 芳基乙酮的底物普适性考察。

为了进一步验证该方法的实用性，作者进行了克级实验和一系列衍生化实验（图4）。将反应放大至克级规模时，仍能以 54% 的收率得到目标产物（图4a）。此外，产物 3a 可以在钯催化条件下发生 Suzuki-Miyaura 偶联和 Sonogashira 偶联反应得到化合物 5 和 7（图4b-c）。最后产物 3a 可以通过简单的氧化反应分别转化成砜 8 和亚砜 9（图4d-e）。

图4 克级实验和产物转化。

为了探究反应的历程，作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先，在 I₂-DMSO 条件下，苯乙酮（1a）能以较高的收率得到苯基酮醛（1ab）（图5a）。无论 Fe₂(SO₄)₃ 是否存在，1-氨基异喹啉（2a）都能以中等的收率转化为碘代产物 2aa（图5b）。随后，4-碘代氨基异喹啉（2aa）、α-碘苯乙酮（1aa）和硫叶立德（1ae）被证明可能是该反应过程中的关键中间体（图5c-e）。当使用苯基酮醛水合物（1ac）替代苯乙酮（1a）在标准条件下参与反应时，不能得到目标产物；而将硫叶立德（1ae）置于标准反应条件下反应时，通过LC-MS能够检测到2-羟基苯乙酮（1af），并能以 69% 的收率得到苯基酮醛水合物（1ac），表明苯基酮醛水合物（1ac）也有可能是该反应的重要中间体（图5f-g）。最后，作者研究了 I₂ 和 Fe₂(SO₄)₃ 在后续转化中的作用。发现无论是否存在碘或 Fe₂(SO₄)₃，均能以中等产率得到目标产物 3a，表明碘和 Fe₂(SO₄)₃ 对后续的转化影响不大（图5h）。

图5 机理探究实验。

基于上述的控制实验和相关的参考文献，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，由苯乙酮（1a）经碘代得到的α-碘苯乙酮（1aa）与由二甲亚砜原位还原生成的二甲基硫醚（DMS）反应生成中间体 1ad，随后脱去一分子 HI 生成硫叶立德（1ae）。接下来，苯基酮醛（1ab）可以通过两种路径生成。在路径 a 中，1ab 是由 1aa 经Kornblum 氧化生成的。在路径 b 中，1ae 首先与 H₂O 反应生成 2-羟基苯乙酮（1af），然后氧化生成 1ab。与此同时，1-氨基异喹啉（2a）经过碘代生成化合物 2aa，2aa 与 1ab 依次发生亲核加成和脱水缩合生成中间体 A。随后，硫叶立德（1ae）与中间体 A 发生亲核加成反应生成中间体 B，再脱去一分子 CH₃I、氧化生成目标产物 3a。其中，化合物 2aa，1ae，3a 以及中间体 A 和 C 均可以被 LC-MS 原位检测到。

图6 可能的反应机理。

03

总结展望

综上所述，本工作提出了一种新颖的中间体原位三重交叉捕获策略，为各类咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的合成提供了一种高效的方法。在这个形式上的五组分串联反应过程中，多个化学键、一个新的环和一个季碳中心在一锅中高效形成，并且该反应过程具有良好的底物兼容性和合成实用性。更重要的是，该反应为自分类反应提供了一个新的反应模式，进一步丰富了自分类反应网络的研究体系！

04

论文信息

I₂-DMSO mediated multicomponent convergent synthesis of imidazo[2,1-a]isoquinoline derivatives via a triple in situ cross-trapping strategy

Yong-Xing Tang (汤永星), Shi-Yi Zhuang, Jin-Yi Liu, You Zhou, Li-Sheng Wang, Yan-Dong Wu and An-Xin Wu (吴安心)

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO00724C

*文中图片皆来源上述文章

点击“阅读原文”直达上述文章

05

通讯作者简介

吴安心 教授

华中师范大学

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985 年于兰州大学化学系获得学士学位。1988 年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988 年至 1994 年，在兰州大学医学院药学系任教。1997 年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997 年 09 月至 2001 年 03 月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001 年 04 月至 2003 年 07 月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从 Lyle Isaacs 教授。2003 年 07 月至今于华中师范大学工作。相继主持国家自然科学基金重点及面上项目十余项。

06

课题组简介

吴安心课题组自 2003 年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的 I₂-DMSO 组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front. 等国际知名期刊。

推荐阅读

微信改版，公众号文章不再以时间轴排列啦！

将Frontiers Journals设为星标⭐ 不错过更多精彩内容！

喜欢今天的内容？

👇    就来分享、点赞、在看三连吧    👇