湖南大学冯见君课题组 | 主族催化异氰对酯的碳-氧键插入反应: 酰亚胺的绿色可持续合成

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研究背景

面对不可再生资源逐渐濒于枯竭等全球性的共同挑战，可持续发展已成为国际社会的共识。过渡金属尤其是钯、铑等贵金属催化为新物质创制提供了强有力的手段。但贵金属资源逐渐匮乏已是不争的事实。为此，发展廉价金属催化或者利用主族化合物模拟贵金属催化行为对服务于可持续发展战略具有重要意义。

酯作为大宗化学品，对酯的 C-O 键选择性断裂与转化一直吸引着人们的关注。但长期以来人们只是将酯作为单官能团化试剂，即：酯发生 C-O 键选择性断裂后只将其中一个片段转移到目标产物中，而另外一部分片段则作为离去基团。这导致了反应的原子利用率低，并造成了资源的浪费和废弃物排放带来的环境污染等问题。因此，化学家们发展了将酯作为双官能团化试剂的转化化学，即：酯在过渡金属催化下发生 C-O 键选择性断裂，并与不饱和烃发生 1,2-插入反应（或与重氮、异腈的1,1-插入反应）得到 C-O 双官能团化产物。但这一领域的催化体系目前主要集中在贵金属钯催化。能否利用廉价易得的硼路易斯酸催化剂模拟钯催化的酯与异腈的1,1-插入反应行为则是没有很好解决的科学问题（图1）。

图1 异氰对酯 C-O 键的插入反应及其研究背景。

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研究内容

最近，湖南大学冯见君课题组基于硼路易斯酸催化选择性断裂羧酸/碳酸酯的 C-O 键并与炔发生 1,2-插入反应的工作基础（Chem. Sci. 2023,14, 5608），实现了硼路易斯酸催化异氰对苄基酯的 C-O 键 1,1-插入反应，并经过后续的 Mumm 重排，为酰亚胺的制备提供了原子经济的绿色合成路径（图2）。

图2 酯的原子经济性转化制备酰亚胺。

条件优化过程中，作者对催化剂，溶剂，温度进行了详细筛选，但是常用的 Lewis 和 Brønsted 酸例如：Zn(OTf)₂、Sc(OTf)₃、Cu(OTf)₂、CF₃SO₃H 等并不能得到目标产物。使用 B(C₆F₅)₃ 作为催化剂时则可以以 23% 的核磁产率观察到目标产物。1999 年德国 Erker 课题组研究表明：异腈作为路易斯碱很容易与硼路易斯酸 B(C₆F₅)₃ 络合得到加合物（Ar-N≡C-B(C₆F₅)₃），从而降低了硼路易斯酸的催化活性。这使得在异腈的存在下，利用 B(C₆F₅)₃ 去选择性活化酯使其断裂 C-O 键极具挑战。本文的控制实验也表明加合物 Ar-N≡C-B(C₆F₅)₃ 在反应中不具备催化活性。为了解决该问题，作者采用了将异腈与酯的混合溶液通过注射泵缓慢滴加至 B(C₆F₅)₃ 催化剂的甲苯溶液中的方法，成功将产率提升至 98%。

图3 酯的底物普适性。

在最优反应条件下，作者分别考察了酯（图3）和异氰（图4）的底物普适性。一系列羧酸苄基酯和取代芳基异腈底物均能以较高产率（高达 99% 分离产率）得到相应酰亚胺产物。反应具有良好的官能团兼性：炔基、烯基、羰基、卤素等均适用。值得一提的是该反应可成功用于胡椒酸（piperonylic acid）, 治疗风湿性关节炎药物酮洛芬（ketoprofen）, 抗炎剂伊索克酸（isoxepac）和皮肤科用药阿达帕林（adapalene）等药物活性分子的后期修饰。当使用叔丁基异腈为底物时，叔丁基异腈作为安全的氰源实现对酯直接腈化反应也被观察到。

图4 异氰的底物普适性。

放大实验和随后的产物转化，进一步说明了该方法在由酯制备酰亚胺的实用性（图5）。

图5 产物转化。

最后，作者基于一系列控制实验（图6），提出了反应可能的机理：首先，酯 1 的羰基与 B(C₆F₅)₃ 络合生成加合物 I，随后，发生 C(sp³)-O 键选择性断裂产生碳正离子 II 和相应的硼阴离子 III，碳正离子 II 被异氰 2 捕获生成新的离子对 III-IV，再经过羧酸氧对 IV 碳正中心的亲核进攻，生成异腈对酯 C-O 键1,1-插入的中间体 V，并再生催化剂。最后中间体 V 经过 Mumm 重排反应得到最终的酰亚胺产物 3（图7）。

图6 机理控制实验。

图7 可能机理。

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总结展望

在中央高校基本科研业务费专项资金资助和化学生物传感与计量学国家重点实验室的平台支持下，湖南大学冯见君课题组通过使用硼路易斯酸催化策略实现了酯的 C-O 键选择性断裂和主族催化异氰对酯的 C-O 键 1,1-插入反应，为酯的原子经济性转化和酰亚胺的绿色可持续合成提供了解决方案。

湖南大学在站博士后武文彪博士和冯见君教授为本文的共同通讯作者，硕士研究生许彤彤为该论文的第一作者。

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论文信息

Boron Lewis acid-catalyzed formal insertion of isocyanides into a C–O bond of benzyl esters

Tong-Tong Xu, Yuanjiu Xiao, Jin-Lan Zhou, Lei Tang, Feng Wu, Jiang-Yi-Hui Sheng, Wen-Biao Wu and Jian-Jun Feng  

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO00944K

*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

冯见君 教授

湖南大学

冯见君，湖南大学化学化工学院教授，博士生导师，德国洪堡学者。2007-2010 年在华东理工大学学习（硕士学位导师：施敏研究员）；2008-2010 期间在中科院上海有机化学研究所联合培养（指导老师：段伟良研究员）；2013 年博士毕业于华东师范大学（师从张俊良教授）；2013-2014 年于上海药明康德新药开发有限公司担任有机合成高级研究员；2014-2017 年获聘华东师范大学讲师、晨晖学者；2017-2020 年获德国“亚历山大・冯・洪堡基金会”资助在柏林工业大学与 Martin Oestreich 教授合作开展有机硅合成研究；主持国家级和省部级项目 3 项。现以通讯作者和第一作者在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci. 等期刊发表高水平论文 30 篇。目前课题组在主族催化和张力环化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。热忱欢迎热爱化学、努力工作、用心生活的同学加入本课题组共同奋斗和成长。

课题组主页：https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/fengjianjun

联系方式：[e-mail]

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