广东药科大学王金全团队热点文章丨内质网靶向铱配合物通过诱导黑色素瘤免疫原性死亡以增强PD-1 单抗免疫治疗效果
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研究背景
黑色素瘤(Melanoma)是来源于皮肤黑色素细胞的恶性肿瘤，极易复发与转移，是恶性程度最高的癌症之一，缺乏有效治疗手段。以 Nivolumab 和 Atezolizumab 为代表的抗 PD-1/ PD-L1 单克隆抗体药物，近年来在临床应用中取得了令人瞩目的治疗效果，但是只有约 20-30 % 的患者对这种免疫疗法敏感。研究显示其主要原因是非敏感患者肿瘤局部缺少 T 淋巴细胞浸润及相应的炎性微环境，肿瘤处于免疫抑制状态，即所谓的“冷”肿瘤，这是黑色素瘤对免疫治疗应答率低的最主要原因。所以研发新型免疫治疗药物和治疗手段，以及如何激活机体免疫系统，是恶性黑色素瘤临床治疗中亟需解决的重大问题。
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研究内容
广东药科大学王金全副教授及其研究团队报道了一种靶向黑色素瘤细胞内质网（ER）的金属铱配合物（IrC）,可以通过诱导黑色素瘤细胞发生免疫原性死亡，调控肿瘤微环境促使“冷”，“热”肿瘤转化，进而增强 PD-1 单抗免疫治疗效果（示意图 1）。
Scheme 1. Schematic illustration of IrC-induced ICD for sensitizing melanoma to PD-1 checkpoint blockade immunotherapy.
该研究发现，IrC 可以通过内质网应激途径诱导黑色素瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），并释放损伤相关分子模式（Damage Associated Molecular Patterns, DAMPs），包括内质网蛋白钙网蛋白（CRT）在细胞表面的暴露、高迁移率组蛋白1（HMGB1）的分泌和三磷酸腺苷（ATP）的释放（图 1）。
Fig. 1 Hallmarks of ER stress and ICD in A375 cells treated with IrC (4 μM) or CDDP (30 μM). (A) The expression of p-eIF2α and CHOP. (B)The extracellular HMGB1 in the medium supernatant was detected by western blot. (C) CLSM images of CRT on cell surface. Scale bars:50 μm. (D) The quantitative evaluation of CRT exposure was detected by flow cytometry. (E) The extracellular release of ATP after IrC and CDDP treatment. *** = P < 0.001, compared with the control group.
通过“肿瘤疫苗实验”证实肿瘤细胞发生 ICD 后，释放的 DAMPs 可由树突细胞（Dendritic Cell, DC）呈递给幼稚型T细胞（Naive T cells），诱导其发育成细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTL）进而向肿瘤局部浸润，同时可以激活机体的免疫记忆细胞对肿瘤细胞进行免疫杀伤。经过上述过程可以激活机体免疫系统，将肿瘤微环境从“冷”肿瘤的免疫抑制状态编辑为“热”肿瘤的免疫激活状态（图 2）。
Fig. 2 B16-F10 melanoma tumor vaccine experiment in C57BL/6 mice. (A) Schematic of the ICD vaccine experiment. (B) Representative photographs in vaccinated mice following different treatments. (C) Individual tumor growth curves of the rechallenged mice with different vaccination. (D) Average tumor growth curves of the rechallenged mice with different vaccination. (E) PBMC co-culture with B16-F10 cells observed by scanning electron microscope (SEM). scale bar = 5 μm *** = P < 0.001, compared with the control group.
进一步构建 C57BL/6 小鼠体内移植瘤模型，检测 IrC 与 PD-1 单克隆抗体的药物组合在体内的协同抗肿瘤效果。结果显示 IrC 显著增强 PD-1 单克隆抗体对 B16-F10 体内移植瘤的抗肿瘤作用，IrC+PD-1 联合组与对照组及单独用药组相比具有更优的协同增效治疗效果与更低的毒副作用（图 3）。
Fig. 3 The therapeutic effect on B16-F10 tumor bearing mouse model with different treatment strategies. (A) Individual tumor growth curves of the mice. (B) Average tumor growth curves of the mice. (C) Average body weight of the mice in each group after removing the tumor. (D) H&E staining results of tumor slices collected from the mice. (E) TUNEL staining (green: TUNEL positive; blue: DAPI) results of tumor slices collected from mice. (F) H&E staining results of kidney slices collected from the mice in each group. Scale bars: 100 µm. Data represent mean ± SEM (n =6), * = p < 0.05, ** = p < 0.01; *** = p < 0.001, compared with the control group.
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总结展望
该研究工作证实了金属铱配合物 IrC 可以通过诱导黑色素瘤细胞发生免疫原性死亡，调控肿瘤微环境促使“冷”，“热”肿瘤转化，在杀伤黑色素瘤细胞的同时激活机体的免疫反应，进而增强 PD-1 单抗免疫治疗效果，为金属药物免疫治疗建立研究基础。
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论文信息
An endoplasmic reticulum-targeting iridium(III) complex induces immunogenic cell death in melanoma cells and enhances anti-PD-1 immunotherapy by remodeling tumor microenvironment
Yi Rong, Zhongxian Fan, Zhijie Yu, Li Wei, Han Shen, Huaiyi Huang, Xiaojuan Hao, Zizhuo Zhao and Jinquan Wang
Inorg. Chem. Front., 2023, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D3QI00841J
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
王金全 副教授
广东药科大学
王金全，广东药科大学副教授，硕士研究生导师。2014年博士毕业于中山大学化学学院化学生物学专业（导师：巢晖教授），2019-2020年国家公派访问学者（澳大利亚联邦科学与工业研究组织生物制造部，CSIRO），主要从事金属配合物抗肿瘤药理毒理学研究。近年来主持国家自然科学基金面上项目2项，广东省自然科学基金项目1项，广东省科技厅项目2项，广东省教育厅项目1项。在Biomaterials，Chem., Commun., Inorg. Chem. Front., Cancer Lett., J, Inorg. Biochem.等期刊发表论文20余篇（包括共同第一作者及共同通讯作者）。
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主要合作者简介
黄怀义 副教授
中山大学
黄怀义，中山大学副教授，2016 年博士毕业于中山大学化学学院（导师：计亮年院士和巢晖教授），博士后师从英国华威大学 Peter Sadler 院士。主要从事光活化金属抗肿瘤药物研究。相关研究成果以第一或通讯作者发表于 Nat. Chem.，Angew. Chem. Int. Ed. (6篇)，Sci. China Chem. (2篇)，Coord. Chem. Rev.，Biomaterials，J. Med. Chem. 等国内外权威学术期刊，获得 17 项金属药物中国发明专利授权。主持国家自然科学基金面上项目、广东省杰出青年基金等多个省部级项目。
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