南京林业大学宋亮亮/蔡灵超团队 | 连续环化和去芳构化策略用于合成含N–O键的螺环多环杂环化合物
01
研究背景
含 N–O 键的多环杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。传统的合成方法往往需要严苛的反应条件和冗长的合成路线。N-烷氧基苯甲酰胺在 CuCl, Mn(acac)2, PIDA, Cu NCs 或电化学氧化条件下，已被用于合成含 N–O 键的多环异喹啉酮骨架。但是通过去芳构化路径合成含 N–O 键的螺环多环杂环骨架却未见报道。同时，由于反应性较低，苯甲醚类化合物的去芳构化研究较少，仍是一个挑战。
02
研究内容
近日，南京林业大学宋亮亮和蔡灵超团队报道了一种无金属参与的构建结构新颖的多环杂环骨架的方法（图1）。通过高价碘的诱导，N-烷氧基苯甲酰胺经 6-exo-dig 环化和去芳构化过程合成出含 N–O 键的螺环多环杂环骨架。该方法反应条件温和、操作简单，且合成的含 N–O 键的螺环多环杂环化合物具有较好的抗真菌活性。
图1 高价碘诱导的合成含 N–O 键的螺环多环杂环骨架。
作者首先进行的是反应条件筛选。通过一系列的条件优化，以 TsOBX 为氧化剂，DCM 为溶剂，在室温下反应 3 小时，得到最佳收率。并且一系列的控制实验排除了自由基路径的可能性。接着对底物的适用性进行考察（图2）。对于芳基和烷基取代的炔底物，反应都可顺利进行。供电子和吸电子基团取代的苄胺底物也可很好的参与反应，不过吸电子基团取代的苄胺底物得到的收率更高。此外，Me、Cl、Br 和 F 取代的苯甲酰胺底物也具有很好的耐受性，高收率获得相应的目标产物。进一步研究发现，合成出的含 N–O 键的螺环多环杂环化合物具有较好的抗真菌活性，对于农业和林业真菌均适用，其中一个化合物获得高达 93.3% 的抗真菌活性。根据实验结果、控制实验和已有文献，作者提出一个可能的反应机理（图3），经配体交换、N–I 键断裂、6-exo-dig 环化、去芳构化和脱甲基过程。
图2 N-烷氧基苯甲酰胺的底物范围。
图3 可能的反应机理。
03
总结展望
在国家自然科学基金和江苏省自然科学基金项目资助下，南京林业大学宋亮亮和蔡灵超团队报道了一种高价碘诱导的合成含 N–O 键的螺环多环杂环骨架的方法。该策略反应条件温和，避免了金属的参与，且合成出的含 N–O 键的螺环多环杂环化合物具有较好的抗真菌活性。
04
论文信息
6-Exo-dig cyclization/dearomatization cascade towards N–O fused spiro polyheterocycles
Zhenwei Lv, Yan Li, Erik V. Van der Eycken, Lingchao Cai and Liangliang Song
Org. Chem. Front., 2023, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D3QO01070H
研究工作实验部分由硕士生吕振伟（第一作者）和硕士生李艳（第二作者）完成。通讯作者为南京林业大学宋亮亮副教授和蔡灵超教授，及比利时KU Leuven大学Erik Van der Eycken教授。
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
蔡灵超 教授
南京林业大学
蔡灵超，江苏省特聘教授，博士生导师。2008年本科毕业于南开大学，保送南开大学硕士研究生，从事有机膦小分子催化反应的研究。2011年就读于美国加州大学洛杉矶分校（UCLA），攻读博士学位，主要从事新型骨架膦的开发以及活性天然产物的全合成。博士后就职于加州大学旧金山分校（药学全美排名第一），主要从事抗生素的全合成以及活性修饰。期间，完成了对actinophyllic acid和iso-lankacidinol等复杂天然产物的全合成。在 Acc. Chem. Res., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Chem. Commun. 等国际著名学术期刊上以第一作者身份发表SCI一区论文多篇。2020年7月以“水杉学者”全职加入南京林业大学化工学院。近年来主要从事活性天然产物的全合成与修饰改造、以及化学方法学的发展。
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