大连理工大学赵剑楠课题组 | 光驱动铱、钴配合物协同有机膦三催化体系促进的寡肽合成
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研究背景
多肽是一类重要的有机化合物，在生命体系和药物开发中具有不可替代的作用，广泛应用于医药工业和学术研究。因此，多肽的合成一直以来都是广大化学工作者们关注的焦点。然而，传统的合成方法往往需要使用化学计量的偶联试剂，导致大量废弃物的积累，不符合绿色化学的要求。随着减少碳排放，提高原子经济性的要求不断提高，发展高效的、可持续性的多肽合成方法迫在眉睫。近年来，化学家们致力于反应机制的创新与突破，努力探寻新的合成策略。Yamamoto课题组和赵军锋课题组开创性地设计了新型偶联试剂，高选择性、高效率地完成了肽的合成，具有潜在应用价值。Ⅳ/Ⅴ族过渡金属和有机硼试剂发展的催化型酰胺键的构建，也提供了新的思路。
受到Mukaiyama教授“氧化-还原缩合”概念的启发，三价膦介导的羧酸脱氧取代反应也成为有潜力的肽键形成策略。Arora课题组设计合成的脲基二硒有机催化剂在当量膦试剂作为还原剂的条件下，以硒酯的形式完成了Fmoc-氨基酸的偶联。然而，偶联试剂的不可循环，反应条件的苛刻和催化剂繁琐复杂的合成步骤，限制了这一方法的应用。
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研究内容
近日，大连理工大学赵剑楠课题组基于课题组前期工作的积累（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202112668），发展了一类可见光驱动铱、钴配合物协同有机膦三催化体系直接合成多肽的策略。这一催化体系以TMDS为还原剂，在1 mol%铱配合物和5 mol%钴配合物的催化作用下，实现了催化量PPh3的连续单电子氧化，形成酰基氧膦正离子，以高产率完成了一系列氨基酸的偶联以及生物活性肽的组装。此外，该策略还能与固相合成肽技术结合，以及通过连续流光反应装置实现克级规模的放大，体现了该光催化策略在学术研究和工业生产中的应用潜力。
图1 光驱动铱、钴配合物协同有机膦三催化体系促进寡肽的合成
通过对氨基酸的偶联，作者发现不含侧链的甘氨酸在反应过程中几乎当量转化，含有烷基侧链或杂原子官能团的氨基酸，均能以较好的收率得到相应的二肽产物。非天然氨基酸中，具有较大位阻的α, α-双取代氨基酸和易发生外消旋作用的苯甘氨酸也能以较好的结果获得相应的二肽，并保持绝对构型。此外，作者利用β-丙氨酸与组氨酸合成了在维持细胞结构和功能方面发挥重要作用的肌肽衍生物3（图2）。值得注意的是，该催化策略使用的胺均是市售的氨基酸酯盐酸盐，无需进行预处理。
图2 二肽的合成
为了进一步验证该策略的应用潜力，作者结合流动化学方法，进一步提高了反应的效率。如图3所示，作者利用该装置实现了生物活性分子二肽药物的克级规模制备，通过重结晶，便可获得高纯度的Vilon前体，减少了溶剂的使用，满足绿色环保操作要求。
图3 二肽的克级规模合成
考虑到多肽在药物研发和生物医学领域的重要性，作者成功将该策略应用于肽片段的偶联中，完成了三肽药物proglyuprol，四肽药物LAGV和五肽药物leu-enkephalin的合成（图4）。
图4 肽片段的偶联
环肽作为一种特殊的药物模块，深受化学生物学家的关注。相较于直链肽，环肽的稳定性、膜透性及药物代谢能力都有提高。作者通过肽片段偶联得到的直链五肽在脱保护后，进行首尾缩合得到了具有抗炎作用的环肽产物(tBu)-fanlizhicyclopeptide B（图5）。
图5 环肽的合成
此外，作者还将这一光催化策略应用到固相多肽合成（SPPS）中，从Fmoc-Val-CTC树脂开始偶联多个氨基酸，最终以较高的纯度获得G蛋白活性受体PAR2，进一步验证了该策略的应用潜力（图6）。
图6 固相合成肽技术的应用
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总结展望
综上所述，大连理工大学赵剑楠课题组实现了光驱动铱、钴配合物协同有机膦三催化体系促进的寡肽合成。该方法普适性好，实用价值高，连续流动化学的应用使得规模化高效合成肽成为可能，有望在有机合成和药物生产方面体现其实际应用价值。
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论文信息
A practical approach for oligopeptide synthesis via synergistic photoredox, cobaloxime and organophosphorus triple catalysis
Junqi Su, Jia-Nan Mo, Guofeng Zhang, Ziyu Jiang and Jiannan Zhao
Org. Chem. Front., 2023, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D3QO00994G
*文中图片皆来源上述文章
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通讯作者简介
赵剑楠 研究员
大连理工大学
赵剑楠，大连理工大学特聘研究员，博士生导师，主要从事有机合成方法学及手性药物和具有生物活性化合物的合成研究。在新型自由基反应开发领域取得一系列创新性的研究成果：（1）通过可见光催化PPh3的连续单电子氧化反应，活化羧酸底物，为酰胺及多肽的绿色合成提供了新途径。（2）以 NHC 为小分子催化剂，发现了Breslow中间体与肟类衍生物的单电子转移反应，合成了一系列吡咯啉衍生物。基于有机小分子共价催化策略，产生与催化剂直接作用的自由基中间体，成功实现了自由基-自由基偶联过程的非对映选择性控制。近两年，作为通讯作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Org. Chem. Front.等刊物上发表SCI论文7篇。曾应邀参加于德国林岛举办的第65届诺贝尔奖获得者大会，并获得后续资助。
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