中国海洋大学王德课题组热点文章 | 膦催化环内亚胺和活化烯烃的不对称aza-MBH反应
01
研究背景
手性膦催化不对称 aza-MBH 反应是一种原子经济性构建烯丙胺的重要方法，广泛应用于天然产物以及生物活性分子的合成。虽然应用于该反应的手性膦催化剂至今取得了很好的发展，但主要用于含有三级碳立体中心化合物的构建。仅有少数报道应用该反应构建了四级碳立体中心，但底物均限于非环状亚胺（图1a）。如果将环内亚胺应用于不对称 aza-MBH 反应，可为构建具有四级碳立体中心的含氮稠环骨架提供新的策略（图1b）。其中 3-氧化吲哚环内亚胺是构建手性 2,2-双官能团吲哚-3-酮骨架的重要前体，这对合成含有该骨架的 hinckdentine A、isatisine A 等天然产物具有重要意义（图2）。
图1 手性膦催化不对称 aza-MBH 反应的亚胺底物。
图2 手性膦催化环内亚胺的 aza-MBH 反应。
02
研究内容
近日，中国海洋大学医药学院王德课题组利用新的手性膦催化剂（LB32），首次将 3-氧化吲哚环内亚胺和丙烯醛/烯基酮应用于不对称 aza-MBH 反应，实现了手性 2,2-双官能团吲哚-3-酮骨架的构建。该方法具有广泛的底物普适性，并能实现中等到优秀的产率和对映选择性（图3）。
图3 底物普适性考察。
为了证明该方法的实用性，作者将 D-亮氨酸衍生的手性膦催化剂 LB33 应用于该反应，能以 94% 的产率和 −95% 的 ee 值得到对映异构体 3ae′（图4）。作者还进行了产物的克级制备，将催化剂的当量降至 5 mol%，形成的产物 3aa 和 3ae 产率略有降低但仍能保持优秀的手性控制（图5a）。此外作者也将产物 3ae 进行了多样性的产物转化（图5b），能以 75% 的产率和 94% 的 ee 值得到 N-Boc 基团保护的产物 4。分别通过氢化还原和 Luche 还原以优秀的产率和对映选择性得到产物 5 和 6；通过 Tsuji–Wilkinson 去羰基化反应以 73% 的产率和 88% 的 ee 值得到脱醛基的产物 7。通过 Pinnick 氧化反应以 95% 的产率得到羧酸化合物 8；通过 H2O2/NaOH 的简单条件可实现双键的环氧化，以 44% 的产率、93% ee 和 >20:1 dr 得到产物 9。这些转化证明了该方法的多样性应用。
图4 合成对映异构体 3ae’。
图5 克级放大实验和产物转化。
03
总结展望
综上所述，中国海洋大学王德课题组利用手性膦催化，实现了环内亚胺和烯基醛/酮的不对称 aza-MBH 反应。该方法成功构建广泛存在于天然产物分子中的手性 2,2-双官能团吲哚-3-酮骨架，并且具有广泛的底物普适性。该方法易于进行放大量制备，且产物具有较好的转化应用。基于该方法进一步合成海洋天然产物如 hinckdentine A 等的工作正在进行中。
04
论文信息
Phosphine-catalyzed asymmetric aza-Morita–Baylis–Hillman reaction of endocyclic ketimines and activated alkenes
Yue Lu, Fangfang Zhu, Xinyu Liu and De Wang
Org. Chem. Front., 2023, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D3QO01047C
本文共同第一作者为中国海洋大学医药学院研究生卢玥和朱方方，通讯作者为王德副教授。
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
王德 副教授
中国海洋大学
王德，中国海洋大学“青年英才”和“蓝药人才”计划副教授，硕士生导师。2009-2014年在华东理工大学（ECUST）和中国科学院上海有机化学研究所（SIOC，金属有机国家重点实验室）联合培养下获得有机化学专业博士学位。2014-2017年在阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)进行博士后研究。至今在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., ACS Macro Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front. 等国际著名期刊发表论文30余篇。主持和参与了中央高校基础科研、国家自然科学基金、山东省自然科学基金及国家重点实验室基金等多个项目。
06
课题组简介
王德课题组致力于开发新型手性催化剂和不对称反应，以应用于具有成药前景的海洋天然产物合成中。目前主要工作集中在手性 Lewis 碱催化不对称方法学、结构新颖/药效优异的海洋天然产物导向合成及结构优化（如 Lamellarin 和 Hinckdentine A 等）、海洋（微）生物次级代谢产物（Octopamine、Securidine 和 Azaphilone 等）的成药性研究。
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