10位专家点评：FDA批准首个全外显子组临床基因检测产品
关键词/FDA 外显子组 TMB
10位点评的临床肿瘤及产业专家
1）王杰军
CSCO常委、原海军军医大学附属长征医院肿瘤科主任
2）张绪超
CSCO常务理事研究员、广东省肺癌研究所所长
3）孙立英
北京三泰云技术公司创始人、前FDA评审组长
4）姜艳芳
国家卫健委临检中心专家、吉林大学第一医院基因诊断中心主任
5）蔡绪雨
四川大学华西医院精准医学研究中心研究员
6）李晶
海军军医大学转化医学中心副研究员
7）周珺
和瑞基因CEO
8）田埂
元码基因创始人兼董事长
9）杜蓉
优迅医学VP
10）王凯
至本医疗创始人兼CEO
（注：排序不分先后）
FDA批准的Omics Core 产品
· 报告MSK-IMPACT（详情）中468个与癌症相关的基因；
· 但比MSK检测相同的等位基因频率降低了2％，提高了肿瘤治疗决策的准确性；
· 临床医生可通过肿瘤体细胞测序，直接准确地检测患者肿瘤标本中的突变，并提供经过充分验证的报告，辅助临床诊疗决策；
· 整个外显子组的广度意味着可以鉴定出更多的基因靶标和突变位点，以支持疫苗开发、新药开发以及针对以前缺乏药物治疗的靶标进行治疗；
· 肿瘤突变负荷（TMB）的检测，是基于整个外显子组中体细胞非同义外显子突变的总数以及突变率（mutation rate）。突变率的估算，是将基因编码区域检测到的所有体细胞突变、同义和非同义突变进行加和，除以整个外显子组的预估大小。
FDA近年来的对NGS临床应用产品审批明显加快，从大Panel、跨癌种到WES。如何解读这一具有里程碑意义的临床测序产品的获批？
基因慧特邀国内知名的临床肿瘤及产业专家点评如下（感谢各位专家参与，以下仅代表嘉宾个人观点，排序不分先后）。
CSCO常委
原海军军医大学附属长征医院肿瘤科主任CSCO常务理事
广东省肺癌研究所所长、中心实验室主任
1）看到FDA批准首个基于WES的临床检测产品，这是我们一直想做的，也非常愿意产业和我们这样的大中心合作、推动临床落地。
2）未来的临床一定会用到WES检测，它相比Panel可以检测更广泛的突变，包括肿瘤肿瘤抗原突变、耐药性突变以及覆盖更多的临床靶点。
3）推动WES检测等产品在中国临床的落地，核心是建立中国人数据库。虽然中西方人大部分基因差别不大，但是在低频突变等方面仍需建立1000例以上、高质量的中国人数据库。在相关产品研发上，样本数目要求至少100-200例。
4）在国内政策上，作为NMPA审评专家，我非常建议产业能够和监管方充分沟通，明确要求而不是做完后再申报，要保证高质量的产品技术性能，同时确保对临床患者有益。
孙立英
北京三泰云技术公司创始人
前FDA评审组长
前美国国家癌症研究所（NCI）项目主任
1）Omics Core℠与MSK-IMPAT基本相同，同时有独特的特点：
· 在同样的468个肿瘤相关基因编码外显子测序，检测单点突变、小插入和缺失，但MSK只在6357个外显子测序，而Omics Core℠扩展到整个外显子组测序（19,396个基因）；
· 比MSK检测相同的等位基因频率降低了2％，提高了肿瘤治疗决策的准确性；
· 通过检测体细胞同义和非同义突变数目，计算其在整个外显子组的突变比例，报告为肿瘤突变负担（TMB）。
2）该产品的临床意义在于：
· 肿瘤突变负担（TMB）是肿瘤的关键生物标志物，与低TMB相比，高TMB的免疫疗法的预后更好；
· Omics Core℠的TMB是计算19,396个蛋白编码基因（整个外显子组）中发生的绝对突变数占其所对应的人类基因组中约3,900万个碱基对（肿瘤和正常对照组织）中的比例。这种全面的诊断方法比从有限的基因组序列结果外推TMB有更高的准确性；
· 大Panel测序扩展到整个外显子组，将可以鉴定出更多的新表位和新靶点，有利于疫苗开发，新药开发以及研究针对有靶点但无相应靶药的肿瘤疗法。
姜艳芳
国家卫健委临检中心专家
1）随着肿瘤免疫治疗的研究和应用日渐深入，免疫指标的检测方法也备受关注，这在一定程度上承认了免疫治疗和TMB的研究和应用的成果，也必将提升TMB等指标以及全外显子测序在免疫诊疗中的应用价值。
2）WES为肿瘤的个体化诊疗提供了新的途径，是对现有的小Panel和大Panel测序项目的有效补充。目前的大Panel检测可以检测几百个基因和TMB的结果，可以通过和获批检测进行比对，在检测TMB的具体基因和数值的计算方式上进行比较，以评估现有产品与获批产品的一致性或差异性，为临床选择提供依据。
3）目前NMPA批准的几个二代测序产品都是以几个基因的小Panel试剂，且竞争热点仍以肺癌、结直肠癌、遗传性肿瘤等试剂为主，多品牌的产品竞争压力大。大Panel和全外显子测序试剂尚未获得NMPA批准。此次FDA批准全外显子测序技术，也将加速或影响对我国相关测序试剂的临床审批等流程及进度。相信在不久的将会有更多更好的全外显子测序产品出现，在临床上为肿瘤的精准诊疗提供支持。
蔡绪雨
四川大学华西医院精准医学研究中心研究员
1）随着测序成本的持续下降和国产化设备的进一步推广，运用全外显子测序 (WES) 进行肿瘤检测将逐渐成为未来的大趋势。当前各种肿瘤Panel的不断迭代，增加研发成本，也存在不兼容性和不可比性，给临床医师及病人造成困扰。而全外显子测序相对标准化，可以在一定程度上解决上述问题，并且在TMB和CNV的计算上，比肿瘤大Panel更加稳定。
2）肿瘤WES检测的普及将极大的助力免疫治疗的科学研究及临床转化，为创新型的免疫治疗方案提供多维度的基因组信息，包括但不限于全面的新抗原预测信息，HLA-typing，以及其他跟免疫治疗相关的胚系多态性等等。
3）目前国内各大测序公司几乎都提供肿瘤全外显子检测产品，但受限于成本和监管的问题，普及度不高。FDA首次批准以WES方案作为肿瘤基因检测，希望对该方案在国内的进一步普及能起到积极的示范和推动作用。
4）受限于测序成本和有限的测序深度，目前WES检测只适用于肿瘤占比较高的组织标本，在穿刺样本和血液样本上的应用相对还不成熟，因此WES不能直接取代肿瘤大Panel的临床应用，而是在大Panel的基础上进一步拓展肿瘤基因检测的临床应用。
1）数据永远不嫌多
FDA批准了首款全外显子基因检测项目。从某种程度上是一个里程碑式的工作，医生和患者终于都不必在纠结到底选择多少基因的Panel，因为这个检测项目包括了19,396个蛋白编码基因，覆盖39Mb的核苷酸序列。所以，你想要的全都有了。同时也可以认为不是里程碑，因为数据多不一定都有效: 我们知道，现在业内公认的药靶基因应该是按照MSK的468个基因来。那其余的基因如何解读不知道。NantHealth 公司虽然检测全外显子，但提供的最终数据只有一个基于全外显子的TMB(肿瘤突变负荷)+468个肿瘤体细胞突变。那其余的数据在谁那里？这里值得挖掘。
2）数据属于谁?谁来付钱?
美国的检测市场在医疗保险的护航下走向正规及和谐。保险公司是可以覆盖基因检测费用的。那国内难道没有做全外显子的实力吗?有。只是这笔费用谁来付?数据属于谁?这个"剪不断，理还乱"的问题，需要更深的思考和举措。
3）全外显子检测的瓶颈在于ctDNA
相对全外显子检测方法的技术层面本身，我更看好的是ctDNA全外显子检测，期待有科学家和厂家真正实现它。
4）临检和科研要分开
好多公司会来问我，到底选择多少个基因做Panel？这需要看不同目的。从科研需求，我想全面，探索未知是我的兴趣。但是对于单纯的临检需求的单位，准确的解读才是目标。掌握规范的解读是未来精准医学医生的第一步。
和瑞基因CEO
我个人觉得这次审批体现了FDA对于新技术、新方法的鼓励和有效监管。其中产品的一个适用方向是针对TMB，这也是传统小Panel无法获得的信息，FDA对于呼应临床的新需求反应非常迅速。
国内的监管这些年也取得非常大的进展。之前中检院已经发布了相关大Panel的检测标准盘。我们相信中国版的基于大Panel的肿瘤基因检测IVD产品也将很快有好消息。
田埂
元码基因创始人兼董事长
1）本次 NantHealth 获得FDA批复的全外显子测序检测（TMB），是第一个真正“组学” （19,396 个蛋白编码基因，39M大小）层面获得批准的产品。所谓“组学”是相较之前特定基因和特定突变的单基因和多基因检测盘（Panel）而言。
2）Panel检测相对容易优化技术、制作标准品、设计临床实验和安排临床入组从而相对容易获批。而“组学”层面的产品，因为无法预计特定位置的突变，难以在现行的审批流程下审批，之前FDA从未批准。此次FDA批复的主要用途也跟之前的Panel产品不同，主要是用来计算TMB。
3）TMB最早的报道就是使用全外显子检测来评估，但是由于全外显子测序价格太高，后续厂家纷纷推出基于Panel的检测产品来计算TMB，第一个获批多基因大Panel的FoundationOne CDx也是利用324个基因来推算TMB，但是这种推算本身就存在代表性的问题，回归全外显子组学层面评估，或许是“最合理”的方式。未来也希望全外显子测序在更多应用方向的功能得到FDA认可。
优迅医学VP
1）随着测序成本的逐步下降，FDA批准了Nanthealth公司基于全外显子组测序技术测量肿瘤组织中TMB的IVD技术，使得更全面的WES检测逐渐进入临床应用。
2）作为免疫治疗的一项Biomarker，TMB的检测应该是应用WGS最为准确，但在临床检测中如果应用高深度WGS则成本过高，目前临床患者仍无法负担。而太过小的Panel则无法准确代表肿瘤全景突变情况，使得TMB的准确性大打折扣。因此，对于检测TMB而言，WES无疑是平衡成本和准确性的最优选择。
3）有几个问题仍需关注：
· WES检测与五百个基因以上（包含这些基因全外显子及部分重要内含子区间）的大Panel相比，其TMB的一致性如何，相差是否很明显？从之前多个大Panel发表数据（如FDA批准的FMI的大Panel）来看，以及我们内部做的检测来看大Panel计算的TMB和WES之间可以取得高度一致。
· TMB只是肿瘤免疫治疗其中一个Biomarker，而逐渐积累的临床实验数据也使得临床开始质疑其疗效预测能力。所以肿瘤检测产品要同时兼顾多项肿瘤药物疗效评估，预后评估及其他研究相关辅助功能。而越是晚期肿瘤，突变形式会变得更为复杂，会出现非常多的基因重排和融合。仅仅增加外显子区的测序覆盖区域是无法满足这样复杂的分析要求的。
· 虽然测序成本的下降是十分明显的，但在现有中国国情下，如果要平衡保证已知有临床意义位点的测序深度使得检出更为可信和患者的经济承受能力，大Panel还是具有一定的临床应用优势。
1）NGS技术最大的优势体现在高精度的高通量测序，更适合于未知或潜在的临床生物标记物的检测识别和探索，这和传统的PCR等类技术针对个别位点或个别基因检测已经完全不同。
2）NGS技术下的产品的审批也和传统的应该不一样。如果把NGS新技术产品固定格式化或只把NGS限于非常明确的生物标志物检测，会极大地抹杀了这一新技术的真正优势，也落后于日新月异的临床信息发展和新靶向药物上市的迫切需求。
3）基于NGS的特点，未来的趋势一定是更全面的检测来为癌症患者和医生提供更丰富和准确的信息。
参考资料：
1) https://www.360dx.com/regulatory-news-fda-approvals/fda-clears-nanthealth-tumor-normal-whole-exome-test#.XctkRYgzZPY
2) https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpmn/pmn.cfm?ID=K190661
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☆ 《2019年战略性新兴产业发展展望》编委
☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员
☆ 全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会理事
☆ 参与组织《基因检测报告标准和规范共识》
☆ 《临床生物样本库的探索与实践》编委
☆ 广东省精准医疗应用学会政策研究应用分会常委
☆ 广东省精准医疗应用学会遗传病分会常委
☆ 主办首届数字健康私董会
☆ 第九届中国深圳创新创业大赛盐田区决赛评委
☆ 受邀出席成都精准医学国际论坛等大会作报告
☆ 上海交通大学精准医疗EMBA协作单位
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