10位知名专家解读 | FDA批准首个多癌种多基因检测平台
关键字：FDA 多癌种多基因检测 专家点评
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北京时间2017年11月16日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准MSK的肿瘤多癌种多基因检测平台：MSK-IMPACT™。这项检测由Memorial Sloan Kettering（MSK）的病理科研发。开创了肿瘤精准医疗在技术上的多基因检测之路，开创了从概念阶段到临床实践阶段、也预示着IVD和LDT创新审批之路。基因慧整理以下信息，并邀请国内知名肿瘤企业和专家对此点评。仅供参考。回复 “GSK”可获得FDA审批文件。
图片来自FDA，仅做研究用。
1 开创了精准医疗的多基因、多癌种、平台化检测之路
2 巨大样本量的性能验证、数据严谨审核的同时，行政审批向科研发展靠近
3 可能导致针对基于NGS的肿瘤多基因检测产品的保险覆盖
4 开创了医学和商业实验室开发的基因检测产品的授权先例
5 引申对类似评价MSI、TMB等提供临床准入开辟可循之路
图，David Klimstra
MSK病理学系主任David Klimstra说：“病理学几乎可以指导癌症治疗过程中的每个决策点。 MSK-IMPACT使我们的病理学家更好地了解每个病人的疾病遗传基础，通过测序获得有价值的数据可以指导治疗方案的选择，并在某些情况下可以帮助确定癌症临床试验候选入组患者。”
法规约束 21 CFR 866.6080
用 途 多癌种临床病理诊断
检测基因 从468个基因的6284个外显子中检测体细胞突变（SNV）、小的插入缺失（Indel）微卫星突变等。
测序方法 二代测序（NGS），基于Illumina HiSeq™ 2500 测序仪平台，针对肿瘤患者的FFPE（福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤组织）样本和正常样本。
分析方法 在生物信息分析方法中，重点之一是对于检测到的基因突变的过滤和注释。以下是MSK-IMPACT的过滤及注释流程：
方法评估
1）覆盖度：对于433个样本的覆盖度，96.5%的样本符合≥200X的标准；
2）检出率：对于已知突变的433个样本，432个样本被成功检测出（另一个被错误过滤，过滤算法已修正）；
3）热点检测一致性：对于10个基因内的33个热点（hotspot）的准确性，检测95个样本33个位置的MSK-IMPACT结果的与单一正交方法所获得的结果进行比较。109个突变和3026个野生型的变异水平一致性（PPA和NPA）为100％，双侧95％置信区间为（96.7％，100.0％）；
4）微卫星不稳定性检测（MSI）：详情见FDA文档（关注并在主页回复“MSK”即得）。
临床评估
MSK-IMPACT的468基因Panel与癌症发病机制、肿瘤抑制机理或癌症患者管理中的相关临床信息或医疗机械有关。该检测方法的报告分两类突变：“具有临床意义证据的癌症突变”和“具有潜在临床意义的癌症突变”符合预期临床用途。具有临床意义证据的基因突变已写入医疗专家制定的指南中。
多基因、多癌种
从2014年1月起，MSK-IMPACT被MSK用于制定晚期癌症患者的治疗方案，它基于高通量下一代测序技术，检测癌症相关基因的改变，检测范围从之前的341个基因扩展到今天的468个基因。这和2016年FDA批准 FoundationFocus™ CDxBRCA相比有着本质突破，后者聚焦检测BRCA基因，从而筛选出新药Rubraca可能有疗效的卵巢癌患者。而MSK-IMPACT覆盖468个基因覆盖更多的癌种。
推进技术转化和商业保险
MSK-IMPACT已被纽约州卫生部批准临床试验。是第一个通过FDA获得授权的肿瘤分析实验室开发的检测。这将为学术和商业实验室开发的检测方法的授权创下先例。FDA对MSK-IMPACT™的授权以及最近批准的一些药物标志着精准医学的一个新阶段。这可能会导致更广泛的对肿瘤学基因组合（PANEL）测序的保险覆盖。
实用性
今年早些时候在《Nature Medicine》杂志上发表的一项研究，前10336例MSK-IMPACT患者进行了肿瘤测序，其中近37％的患者至少有一项可治的（actionable）突变。这意味着针对这些突变的药物是可用的。根据这些测试结果，该报告报道，11％的患者（约1000人）能够参与直接针对肿瘤基因改变的治疗的临床试验。
FDA授权使用MSK-IMPACT的一个重要组成部分是MSI检测。今年5月，美国FDA批准了PD-1抗体Keytruda 用于治疗携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童实体瘤患者。这也是美国FDA批准的首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。 MSK医学部肿瘤实验室负责人Luis Diaz领导的团队参与这个药物的临床试验。 这为此检测方法的意义又加了一分。
数据共享
所有通过MSK-IMPACT检测收集的数据，都将通过MSK开发的数据库cBioPortal提供给广泛的科学同仁。为了保护隐私，患者的身份等识别信息被删除，但包括基本的临床数据。MSK-IMPACT的数据也将通过八个前沿癌症中心参与的 AACR GENIE项目共享， GENIE（Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange）项目由美国癌症研究协会（AACR）创建，由MSK人类肿瘤和发病机制项目主席 Charles Sawyers领导。 MSK为该项目贡献了最大比例的病人，其中包括CMO资助没有保险的患者。
如何解读和理解这一重大举措的意义以及对行业的影响。基因慧特邀知名专家和肿瘤企业代表参与解读讨论，分享如下（感谢各位参与，以下仅代表嘉宾观点）。
Sidney Kimmel癌症中心医学肿瘤学系副教授，循环肿瘤细胞中心实验室主任
“今天对于中美的肿瘤精准医疗领域都是一个非常重要的里程碑，在今天的批准说明里面，FDA的Commissioner Scott Gottlieb 特别指出，这次的批准是FDA致力于发展有创造性的，灵活的监管途径来刺激加速创新型技术的监管和落地。而且在未来，在保持安全和有效的标准下，FDA会继续寻找机会来进行更有效率的监管而促进那些对美国人民健康有利的产品和技术的临床应用。我们可以感觉到FDA对加速创新型体外诊断产品落地的决心。
这和我们中国CFDA刚刚发表的纲领性文件来加速药品和诊断试剂的批准流程不谋而合。在这些中美两国的政策和监管利好推动之下，期待在不久的将来会有更多振奋人心的产品被批准：第一，是越来越多的类似IMPACT的大规模多基因的肿瘤组织检测产品获批。第二，在某些特定的领域，例如遗传疾病或罕见疾病的筛查诊断领域，可能会有全外显子组甚至全基因组的测序解读产品获批。第三，期待着更多的液体活检相关产品的批准。在现阶段，中国只有少数几家企业的液体活检用药指导产品正在绿色审批通道上。期待着在不久的将来，基于NGS的多基因panel、甚至全基因组测序的液体活检用于无创肿瘤早期筛查诊断的产品，也会在CFDA审批的道路上得到长足的发展。由于技术上的难度和对于大量验证人群的需要，这类产品会是肿瘤精准医疗领域的皇冠上的最灿烂、也是最难摘得的一颗明珠，但对于控制我国癌症每年增长的发生率和提高病人的生存率会有最为至关重要的影响。”
海军军医大学（第二军医大学）附属长海医院泌尿外科教授 青年长江学者
“作为基因检测的半个业内人士，我为此感到由衷的高兴！可以预见的是，国内监管部门很快有类似跟进的行动，一卷波澜壮阔的画面正在展开。从今年6月23日FDA批准了首个基于NGS技术、可以分析3种非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的反应变化的伴随诊断试剂盒，到如今的NGS癌症大panel基因检测，FDA的动作逐渐加快，“分子病理”也逐渐由概念变为现实。然而，作为一名临床医生，我们更关注的是病人的获益，诊断不是目的，治疗才是王道！
MSK-IMPACT对病人肿瘤468个基因的突变、拷贝数变化（CNAs）、启动子突变和基因组重排进行检测，这些基因称为“Actionable Targets”，根据这些检测结果选择相应的靶向药物，到底有多少比例的患者获益是关键。早在2015年，《Cell》上发表文章宣称89%的晚期前列腺癌可以找到Actionable Mutations，这是不是意味着这些患者都会对相应的药物有反应，值得商榷 ；肿瘤特别是晚期肿瘤存在的巨大的肿瘤生物学异质性，取材部位成为关键，对于多器官/多发转移的患者，哪个部位才是合适的，需要进一步探索；我非常赞赏MSK-IMPACT测试收集的数据都将通过MSK开发的数据库cBioPortal（http://cbioportal.org/msk-impact）共享给科学界，这非常重要！这是因为目前流行的idea是先检测药物靶点，然后选择相应药物，这一策略已经被证明在很多肿瘤中非常低效。反之，我更看好的是把基因的改变(Alterations)作为一个biomarker来预测药物的治疗效果，对于医生和病人而言，疗效是关键。”
燃石医学首席运营官
“由于此前不论FDA还是CFDA，对于基于NGS的肿瘤诊断产品的审批路径都是具体到与药物疗效相关的变异位点的，这次审批性的跨越，让我们第一次看到了基于整个panel及相应的技术平台，而非特定基因的特定位点，来进行审批的实例。
首先，这是随着技术与科学的发展而催生的监管方式的改革与创新，与传统方法相比，NGS的技术平台特点就在于可以平行检测多基因多位点多种变异形式，而检测性能与参数在同一技术平台同类型变异的不同基因或位点上具有高度的一致性，无需也无法针对所有位点一一验证。而同时随着肿瘤的分子标志物知识不断更新，与用药敏感性、抗药性、预后等多种临床价值密切相关的基因变异被不断发现，因此，依据位点的审批方式在NGS产品上呈现了一定的局限性。FDA的这一动作，也让我们看到了监管部门在理念上由位点向panel和平台跨越的趋势。
然而，仔细研读FDA的审批资料我们不难发现，不论是MSK-IMPACT所提供的基于巨大样本量的性能验证数据，还是FDA伴随Class II approval所给出的被称为"specific controls"的一系列补充条件，都能体现出这一审批的谨慎性。尤其是FDA给出的补充条件中，特别强调了panel检测范畴必须针对有明确临床意义的基因突变，而临床意义应来自行业指南。燃石作为NGS肿瘤检测的同业，深感由于技术平台、数据分析、突变解读等多个方面的复杂性，对NGS检测在肿瘤上的应用产品进行严谨的监管是极其必要的。因此，我们一方面为行业在审批方式上向科学进展靠近的趋势喝彩，一方面也认为谨慎严格的审批与监管流程将继续在未来非常长的时间内存在。”
吉因加总裁兼首席执行官
“美国FDA对于创新和NGS新技术在肿瘤精准医疗领域应用的支持令整个行业都受到鼓舞，吉因加（Gene+）作为该领域的倡导者和实践者，深信创新和规范同行，不管是IVD模式还是LDT模式，按照临床检验的内在要求做好产品的性能验证和临床检验的质量体系运行，同时吉因加坚持以全癌种、全覆盖、全病程的设计思路，基于肿瘤基因大数据，进行全贯穿动态分析与临床解读，实现对不同阶段的肿瘤患者进行全病程服务，从科研思维转变为临床检验思维，做出真正满足临床需求、引领行业发展的好产品及高质量的临床检测服务需要行业内每一家企业的共同努力”
深圳华大基因股份有限公司 肿瘤事业部 总经理
“该多基因检测用以全面检测患者的基因突变情况，便于寻找患者肿瘤的最佳疗法，帮助告知如何更好的治疗癌症。该授权具有重要意义，标志未来对于医学和商业实验室开发的基因检测产品的授权开创了先例，精准医学的发展进入了一个新的阶段，同时开启了精准医疗的多基因检测之路，为指导癌症治疗提供通过多基因检测指导的思路奠定规则保障。为推进基于二代测序技术的癌症多基因检测的评审制度提供全球示范作用。在此次FDA的获批下，对CFDA将NGS应用临床的准入规则提供重要的参考依据。未来可能会导致针对基于NGS技术的肿瘤多基因检测产品的保险覆盖，并引申对类似评价MSI、TMB等提供临床准入开辟可循之路。期望在精准医学创新道路上，CFDA不仅是要学习与跟随FDA，更应超越。”
元码基因创始人兼CEO
“MSK IMPACT拿到FDA的认证是一个重要的历史事件。肿瘤精准医疗已经从概念阶段发展到临床实践阶段。 首先证明了肿瘤多基因panel检测在临床上的实用性。
MSK IMPACT在拿到FDA认证之前，已经发表过23篇文章，其内容覆盖了从技术验证，到肺癌、乳腺癌等各种肿瘤类型的临床实验数据，再到总结一万例肿瘤的综合性临床数据，超过了之前FDA对临床实验样本的要求。正向的临床数据对拿到FDA认证起到了关键性作用，
第一个肿瘤多基因panel检测的认证，是所有临床诊断实验类型里最难的，因为每个基因都包含多个可能的突变位点，多个基因中的突变位点则成千上万，把每一个位点都做到严格的临床试验的可能性几乎为零。FDA根据精准医疗的要求将原有单基因、单靶点、单药物的临床实验思路，改为“精准FDA”理论指导下的多基因、多位点、多药物的临床实验基础。允许多基因panel迅速通过FDA认证，对其未来在临床方向的使用打开了新的局面。相信多基因panel认证的实现，才能真正的支撑未来“异病同治”和“同病异治”的临床实践，为肿瘤患者真正通过分子分型来进行治疗提供基础。
肿瘤的TMB、MSI等检测的联合可以说是未来的趋势，这一联合的基础就是FDA能够通过评审通道对这些检测技术进行全面的评价，这次FDA的认证打开了整个行业的对未来的想象空间。 同时，我们期望CFDA能够参考FDA通过肿瘤多基因panel检测的流程，能够让国人相关遗传背景的肿瘤多基因panel检测迅速上市，造福更多中国的患者。”
海普洛斯创始人兼CEO
“去年一篇谈到精准医疗泡沫的文章，主要论点就是精准治疗难以实现，因为首先靶向药物的选择有限，其次肿瘤具有异质性，靶向治疗很容易产生耐药性，一旦耐药又陷入无药可用的状态。
接下来，我们看到2017年6月美国FDA批准了诺华的组合疗法用于BRAF V600E突变的晚期NSCLC的适应症。FDA与此同时批准了Ion Torrent PGM 平台的Oncomine™ DX Target Test，是FDA批准的第一个肿瘤相关的可筛查多个标志物的NGS检测。该panel包含了与NSCLC临床相关的23种基因，其中三种基因的结果可用于作为靶向药物的伴随诊断。短短一周后FDA又批准了Illumina MiSeq平台的Praxis™ Extended RAS Panel，用于肠癌患者使用帕尼单抗前KRAS和NRAS基因热点突变的检测。
而靶向药物真的有限吗？ALK融合在NSCLC患者中占比仅5%左右，却有4个药物上市，多个药物在临床试验中。BRCA阳性的卵巢癌患者占比约25%，目前已有三个PARP抑制剂上市……这不是盲目乐观，但一切都在前进，包括期望从本质上克服肿瘤逃逸机制的免疫疗法。
今天，美国FDA宣布批准纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心（MSK）基于二代测序技术的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT™。所有业内人士转发的时候都忍不住说“大势所趋”，这一年来FDA已经给了我们太多的惊喜，这一次我反而不那么惊喜，因为这是临床需求、是必然方向。MSK能做到这一步靠的是不只是一个检测技术，更是肿瘤大数据的积累，今年5月MSK在Nature Medicine上发布了全球首个万人晚期癌症测序成果，使用的就是其今天获得批准的MSK-IMPACT™，而正是基于MSK的研究FDA批准了首个不依据肿瘤来源的Keytruda，MSI检测也是FDA批准了的一个应用。可以预想MSK的野心不止到此，免疫治疗还有很多未知可以去挖掘，而基于大panel的二代测序可能真的会使精准二字不再是“泡沫”。
随着精准医疗的开展，新热点突变的挖掘，靶向药物的陆续上市，传统金标准的IHC/FISH/PCR/ARMS等等一次只能检测一个基因上的一个到几十个位点的方法已经不足以满足临床需求，且不说检测成本上升，患者也很难提供同时满足多个试剂盒检测需求的组织样本量。NGS是精准医疗的前提，也是临床分子诊断的必然方向。
誉衡基因 CEO
“MSK开发的基于NGS平台的468个基因检测产品，得到FDA批准是NGS技术平台在临床段跨越性的事件。其结果中MSI（微卫星不稳定性）的突变情况，表明这些患者更可能对免疫治疗发生反应，这与今年5月FDA批准Keytruda用于治疗MSI-H或dMMR的实体瘤患者相得益彰，而且突破了毛细管电泳的方法，是政策、临床、技术和数据转化阶段的成果。这与我们誉衡基因的620精准免疫panel全方位分析免疫药物、靶向药物和化疗药物疗效的内容也特别契合！”
至本医疗创始人兼CEO
“FDA和美国NGS临床检测龙头企业最初是从2014年就开始有接触。动因是大家都看到NGS多基因的全面检测在临床上带来很实效的应用，和独特的不可替代的优势。FDA对MSK的多基因检测的授权也是建立在过去几年中FDA在逐渐的越来越详细的了解NGS技术在临床的应用和细节，同时包括业内的高质量标杆企业和医院的经验分享。大家在共同的更快的推动整个行业的健康发展，最终目的是为了更好的及时的帮助到广大癌症患者。
今天MSK的获批只是FDA的一个类别的审批，虽然还只是一个开始，但的确从理念上已经带来了巨大的变革和临床检测方向的指引。行业的审批以后越来越注重于实效性，并简化审批流程，共同积极推动。在NGS的临床检测领域，还有更多更好的在后面，相信FDA和世界范围内的监管机构会有着更加革新性的审批和支持会继续出台。 ”
中科普瑞CTO
“FDA 批准MSK-IMPACT 468 基因检测分析平台是一个重要的事件，代表着分子诊断从单突变，单基因的诊断向多基因、大Panel、大数据、平台化的改变。从长远来看为临床医生提供了全方位的遗传信息，帮助医生更精准地给病人选择治疗，同时也有效率地累积了大量研究数据。FDA把大Panel定义为二类通道，将来这些类似产品会走510(k)的审批。 中科普瑞的大Panel产品能同时检测409个基因，涵盖这些基因上的突变、拷贝数变化、和基因重排并包含与免疫治疗相关的MSI，TMB等，与此思路不谋而合。”
参考文献：
1.https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/den170058.pdf
2.https://www.mskcc.org/blog/fda-authorizes-msk-impact-test-analyzing-patient-tumors?from=timeline&isappinstalled=0
3. www.fda.gov
编者：布三少 | 校对：芒果，尘灰 | 审核：十一郎
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