第三军医大西南医院梁志清：遗传性卵巢癌综合征的遗传咨询与精准防治 |《大咖论健》第二季11期

《大咖论健》总第27期 梁志清 教授

关键词：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOCS）

发病特点 相关易感基因研究 

临床干预 遗传咨询

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《大咖论健》27期遗传性卵巢癌综合征的遗传咨询与精准防治

作者：梁志清 教授

第三军医大西南医院妇产科主任、

教授、主任医师，临床医学博士、博士生导师

编者：基因慧 

卵巢癌是妇科常见的三大恶性肿瘤之一，其病死率居妇科肿瘤首位。在全球范围内，每年约有20万新增诊断病例及12~13万死亡病例。由于缺乏敏感性和特异性高的早期筛查手段，卵巢癌发现时期（特）别晚和预后差是其公认的特点。随着对卵巢癌发病的流行病学调查和其相关基因的深入研究发现，卵巢癌中有15%~20%属于遗传性卵巢癌综合征，具有家族聚集性，而遗传因素是这类卵巢癌致病的重要高危因素。目前研究较多的遗传性卵巢癌综合征（hereditary ovarian cancer syndrome，HOCS）主要包括3种类型：遗传性乳癌-卵巢癌综合征（HBOCS）、遗传性位点特异性卵巢癌综合征（HSSOCS）及遗传性非息肉性结直肠癌综合征（HNPCCS）。下面就这三种类型遗传性卵巢癌综合征的发病特点、相关易感基因研究和临床干预，和大家分享几点。

（注：梁志清教授，经作者授权发布）

一、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOCS） 是遗传性卵巢癌综合征中最常见的临床类型，占HOCS的90%。是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，并具有遗传倾向。因此，具有下述特点的患者和家族，需要进行风险评估:

( 1) 肿瘤发生的年龄早，多在45岁左右或更早；

( 2) 发生双侧乳腺癌、三阴乳癌或在同一女性发生乳腺癌和卵巢癌两种肿瘤；

( 3) 有两名或以上亲属患乳腺癌和/或卵巢癌；

( 4) 家族中出现男性乳腺癌。

在进行风险评估时，需要收集详细的家族史，并以系谱的方式展示，该系谱至少需要涵盖3代人的病史，同时包括受累和未受累亲属。然后通过基因突变概率预测评估个体或家系携带致病基因突变的概率以及患卵巢癌的概率。如果风险评估发现HBOCS家系中个体基因突变概率≥10%，建议其进行遗传咨询和基因检测。

目前研究表明，与HBOCS发病相关的易感基因包括：BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、BARD1、CHEK2、RAD50、MRE11 及NBN等，这些基因都通过修复双链DNA断裂参与DNA的损伤反应。而其中80%～90%HBOCS都存在BRCA1和BRCA2基因突变。BRCA基因是一种肿瘤抑制基因，其基本作用是保持染色体的稳定性，在双链DNA断裂修复中尤其重要，BRCA基因的突变可能引起或促进肿瘤的发生。BRCA1 和BRCA2基因突变的携带者患卵巢癌的风险分别为35%~60%（平均诊断年龄为50岁）和12%~25%（平均诊断年龄为60 岁）。

在进行基因检测时，应首先检测家系中已知卵巢癌患者(先证者) 的基因突变。由于该综合征具有显性遗传特点，如果发现该亲属携带某HBOCS相关突变基因，家系成员就可以进行定向突变基因分析。HBOCS 家系中女性成员在2l岁前发生卵巢癌的概率非常低，因此大多数学者并不推荐对HBOCS家系中的2l岁以下女性进行基因检测。

（图：梁志清教授社区义诊，经作者授权提供）

二、遗传学位点特异性卵巢癌综合征

 

    遗传性位点特异性卵巢癌综合征（HSSOCS）是HBOCS的变异情况，表现为家族聚集性卵巢癌，而无乳腺癌病例。与其相关的易感基因同样为BRCA1、BRCA2。

三、遗传学 44 34441 44 15289 0 0 2571 0 0:00:13 0:00:05 0:00:08 2949息肉性结直肠癌综合征

 

遗传性非息肉性结直肠癌综合征（HNPCCS）又称为LynchII综合征（Lynch syndrome，LSII），是由MMR基因系统突变引起的一种常染色体显性遗传性疾病，会使人们早期患癌风险增加，这些癌症主要包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、小肠癌、胃癌和泌尿道癌。MMR基因的基本作用是通过DNA碱基错配的识别及修复保持遗传物质的完整性和稳定性。已有4种基因（MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2）被证实与LSII患者卵巢癌的发生有关，其中MLH1和MSH2 基因突变最为常见。

HNPCCS家系筛检标准如下：家系中至少有２例组织病理学明确诊断的大肠癌患者，其中的２例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系，并且符合以下一条：

（1）至少１例为多发性大肠癌患者（包括腺瘤）；

（2）至少１例大肠癌发病早于50岁；

（3）家系中至少１人患HNPCCS相关肠外性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）。

女性LSII患者发生卵巢癌的风险是7%～12%，高于普通妇女人群中1.7%的卵巢癌发生率。首发肿瘤为卵巢癌的LSII患者，随后发生第二种肿瘤的平均时间间隔为5年。最近研究发现，LSII相关性卵巢癌的发病高峰年龄为40~55岁，较散发病例年轻。卵巢癌的发生风险也可因不同MMR基因突变而不同，如MSH2家族发病率是MLH1的2倍。此外，LSII相关性卵巢癌常与内膜癌同时或相继发生，两者同时出现作为首发肿瘤的比例为9%。LSII相关性卵巢癌以子宫内膜样癌和透明细胞癌较多见，临床表现以早期肿瘤为主,很少表现为浆液性癌，这一点与BRCA基因突变相关的卵巢癌不同。

（图：梁志清教授手术照片，经作者授权提供）

四、遗传学卵巢癌综合征的临床干预

 

对于发现HOCS易感基因致病性突变的患者，应对其家族成员进行行遗传咨询和适当的临床干预，提高卵巢癌的早期诊断水平，争取早期治疗从而降低这些高危人群卵巢癌的发生率及病死率，改善预后。

• 传统干预手段

既往认为加强监测是对于HBOCS家系高危女性中要求保留生育和卵巢内分泌功能者的主要干预措施。监测策略为：携带BRCA基因突变的妇女自25岁或者在家族中卵巢癌的最早诊断年龄的前5~10年起应每半年进行1次阴道超声联合血清CA125水平的检查，另外应经常进行乳腺自检并且每年进行1次乳腺摄片。但近来研究仅仅加强监测并不能有效提高高危妇女的生存率及降低死亡率。口服避孕药是美国临床肿瘤学会推荐的遗传性卵巢癌预防性药物，有文献报道使用口服避孕药超过5年可能使有家族史的女性罹患卵巢癌的风险减少50%。但其是否同时增加乳癌的风险还有争议。目前预防性卵巢切除术被认为是降低HBOCS及相关妇科恶性肿瘤发病风险最有效的方法。双侧卵巢-输卵管切除术使BRCA突变携带者的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌症的患病风险下降98%，乳腺癌和卵巢癌患病风险下降54%。

• 针对HBOSC基因缺陷的靶向治疗 

HBOCS患者BRCA基因突变后，DNA双链修复功能异常，而患者正常组织中的等位基因保持了DNA双链的修复功能。在此过程中，DNA修复蛋白聚乙烯二磷酸腺苷聚合酶(PARP)参与正常细胞稳态，如DNA转录、细胞周期调控和DNA修复，发挥了重要作用。而PARP酶强抑制剂“奥拉帕尼” 可以使单链断裂DNA聚集，进而导致双链DNA在复制叉处断裂，使得肿瘤细胞的两个等位基因都突变，功能缺失，双链修复功能缺失，肿瘤细胞最终死亡。奥拉帕尼单药治疗能够通过已知合成致死程序使肿瘤出现退化，DNA断裂双链无法积聚，基因组不稳定性增加；显示选择性抑制肿瘤细胞系体外生长，增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性。

奥拉帕尼用于BRCA1或BRCA2基因突变晚期上皮性卵巢癌治疗的I期和II期临床实验报道都证实：采用实体瘤评价标准和CA125检测来评价其治疗效果，可认为其有很好的治疗效果和耐受性。

BRCA基因缺陷患者具有DNA链损伤后的错误修复倾向及基因组的不稳定性，因此基因缺陷细胞对铂类药物如顺铂、卡铂等DNA损伤因子的敏感性增高。目前，铂类尤其是卡铂已经广泛应用于临床BRCA基因突变癌症患者的治疗。

• 阻断HOCS向子代传递 

携带BRCA1、BRCA2基因突变的妇女向其子代传递相同突变的机率为50%，目前阻断这种传递有两种方法：一种是在妊娠早期行绒毛活检，如果胎儿携带突变基因则终止妊娠； 另一种方法是第四代IVF-ET,在胚胎植入前进行基因诊断，选择无基因缺陷的受精卵进行移植。

五、结语

 

随着人类对自身基因组及疾病相关基因探索的深入，对于遗传性卵巢癌综合征这类的基因疾病，从基因、分子层面预防、诊断以及治疗已经成为现实。通过对高危人群进行家系分析、遗传咨询、易感基因检测及监测，可以提高卵巢癌的早期诊断水平，争取早期治疗从而降低这些高危人群卵巢癌的发生率及病死率，改善预后。但目前HOCS的筛查普及还存在一定的局限性，例如家系分析往往难以全面；国内高危人群相关易感基因的突变情况不明；是否存在高频突变位点；能否找到更简便易行的筛查方法；预防性手术能否被国人接受等。但无论如何，我们对HOCS的认识会越来越全面，干预策略会越来越完善，这表明对遗传性恶性肿瘤，甚至是所有恶性肿瘤的治疗进入了一个全新的时代。

（图：经作者授权提供）

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