《大咖论道》第二季04 | 北京协和医院赵海涛教授 | 自由微信

《大咖论道》第二季04 | 北京协和医院赵海涛教授

原创 2017-02-10 丁慧基因慧Pro

精准医疗大咖论道

赵海涛教授

导读

精准医学作为国家战略，上游基因测序迈入百美元数量级；近百万的人群队列专项陆续启动；应用层，从科研逐渐落地临床诊疗；微生物组、云平台、结合组学和人工智能的数字生命时代开启；同时，基因检测应用场景尚不明朗，技术标准和行业规范亟待完善；而跨界巨头进入、并购已开始。

在行业变革期，基因慧策划和主办《精准医疗大咖论道》，第一季邀请了十二位精准医疗产业代表联袂撰文，第二季邀请十余位基因检测临床和科研应用线上探讨、梳理和展望基因检测技术在临床和科研的应用，中立策划，“使连接产生价值”，助力行业有序发展。感谢动脉网媒体支持。

【回顾】

精准医疗《大咖论道》第一季产业篇12期

第二季01期：黄尚志教授

第二季02期：顾卫红大夫

第三季03期：姚宏教授

第二季第四期嘉宾

【编者按】2016年初陈万青等人对2015年全国肿瘤登记中心收集的全国各登记处上报的2012年恶性肿瘤登记资料进行分析，显示：全国2012年新发恶性肿瘤病例约358.6万例，死亡病例218.7万例；其中肺癌、胃癌、肝癌是我国主要的恶性肿瘤，约占全部新发病例的75%。在当前环境挑战和肿瘤健康管理的重视程度下，如果做好一级预防，以及将肿瘤转变为慢病管理是大众需求之一。随着精准医疗的发展、应用的逐渐铺开，从分子分型和靶向治疗切入肿瘤精准管理，受到临床一线大夫和科研人员的关注。本期基因慧特邀请赵海涛教授以肝胆肿瘤为例为大家分享精准医学在恶性肿瘤方向的发展和展望。

赵海涛教授

北京协和医院肝脏外科

博士研究生导师

赵海涛教授，就职于北京协和医院肝脏外科，破格博士研究生导师；国家中青年科技创新领军人才(万人计划专家)，欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长、副主委，中国社会福利基金会919肿瘤精免公益基金负责人。擅长肝胆外科良恶性疾病诊疗、手术治疗及综合治疗，研究方向专注于肝癌的基础研究（肝癌分子生物学、肿瘤基因组及转录组学）与临床应用研究（肝胆恶性肿瘤的个体化精准免疫治疗）；先后主持国家国际合作重点项目3项，国家自然科学基金（2项）、北京首都发展基金、首都特色基金、北京市自然基金等多项基金，是科技部、国家自然科学基金、北京市科委、北京市自然科学基金项目评审专家，WJG杂志编委，HPSN杂志副主编，Scientific Report（Nature子刊）、Oncotarget、BMC系列杂志等SCI杂志资深审稿专家。以第一作者或通讯作者发表SCI论文40篇，总影响因子超过160，总引用超过1000次，申请专利4项。并于2010-2011年度分别获得中国医科院优秀青年科技工作者及教育部新世纪优秀人才奖励。

图：赵海涛教授（作者提供并授权）

精准医疗促进肿瘤诊断关口前移

作者：赵海涛

北京协和医院肝脏外科

博士研究生导师

1精准医学的进展和应用

随着人类对自身基因组及疾病相关基因探索的深入，从基因、分子层面预防、诊断及治疗疾病已经成为现实。近10年来，人类对基因组的检测及解读水平都达到了空前的高度，基于相关技术和学科的发展，精准医疗已经成为医学发展的主流。广义而言，精准医疗是一种将个体基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法，以期实现个体化的疾病预防及治疗，涉及领域包括常见病、肿瘤、传染病、遗传病、罕见病、地方特色性疾病等。具体来说，精准医疗是基于个体基因的表达，结合分子水平的检测，对患者进行个体化的治疗。同时，它旨在构建人群总体的基因库及收集疾病相关的个体间基因差异，运用大数据技术分析，对疾病的预防、监控及治疗提出新的解决方案。另外，当前的精准医疗还结合多组学分析，即在基因组、蛋白组、代谢组、表观遗传调控组等多个层面，对疾病的总体机制有着更为深入的理解。

尽管正式实施精准医疗仅2-3年时间，但已经获得了显著的进展。在传染病、常见病或罕见病中，通过应用精准医疗的方法学及研究思路，构建大型疾病研究性队列，已经得到了明确的突破性进展，在分子诊断、分子病理、基因组学分型上，对常见疾病（如心血管疾病、慢性呼吸系统疾病等）和罕见遗传性疾病有了新的定义和分类，加深了对疾病的认识，也改进了现有的临床诊疗。

2精准医疗在肝胆恶性肿瘤方面的进展

肿瘤的研究及防治是精准医疗的主要课题，基于基因组二代测序技术的迅猛发展及基因组数据解读的不断完善，在精准医疗的推动下肿瘤的基础及临床研究都得到了前所未有的发展。得益于肿瘤学研究的发展，分子靶向药物、免疫检查点类药物以及免疫细胞治疗成为目前肿瘤治疗领域的新希望。下面就精准医疗在肿瘤方面、尤其在肝胆恶性肿瘤方面的进展，我和大家分享几点。

对肝胆恶性肿瘤的基因分子学特征的认识逐步深入。

中国是肝癌大国，全世界有一半的肝癌患者在中国，肝癌的防治一直是临床的重点及难题。虽然经过几十年的努力，我国的肝癌预防及治疗有了明显的发展，但其发病率及死亡率仍居高不下。尤其对于晚期肝胆恶性肿瘤患者，临床现有的治疗往往无法有效控制肿瘤，造成晚期肝、胆肿瘤患者的生活质量极差。在精准医学时代，近些年对肝胆肿瘤基因组及相关的发病机制上有了极大的进步。随着中外学者对肝胆恶性肿瘤，尤其是肝细胞肝癌基因组的大样本深度测序，发现了一些与肝胆系统肿瘤密切相关的高频突变基因，对肿瘤发生及进展密切相关的基因所构成的分子调控网络也认识地更加全面。在这个方面，我们的研究团队也做了许多工作，根据现有的数据和我们的研究结果，整合出了肝癌及胆管癌基因突变表达的比例图，发现在人群背景下肝胆肿瘤的基因突变比较杂乱，和肺癌、乳腺癌明显不同的是，肝胆肿瘤较难发现真正意义的高频突变，尤其在胆道恶性肿瘤中，基因突变谱更为复杂，基因突变类型在个体间差异很大。但是，这从另一个角度也说明在肝胆肿瘤中进行精准治疗，潜在受益的人群将会很多。个体间差异使得精准测序指导下的个体化治疗更加必要和有实际意义，如果配合有针对特定靶基因的药物可以使用，那么在肝胆肿瘤的诊治将有实质性突破。结合我们之前在临床上的实践经验，精准测序指导下的靶向治疗也让部分晚期患者的肿瘤进展得到了明显的控制。

图：赵海涛教授（作者提供并授权）

精准医疗促进肿瘤研发模式的成熟，将疾病诊疗的关口前移。

在精准医疗强调综合各种因素、考虑个体间异质性的基调下，现在的肿瘤研发模式已经成熟。就肝癌而言，临床一线工作人员和科研工作者们合力从肝癌的病因学、发病机制、治疗方法、康复技术及预防等各个方面共同进行肝癌的研究。其中，乙型或丙型病毒性肝炎最为首要的致病因素，国家在肝炎方面也投入了很多钱，做了很多队列。随着近几十年乙肝疫苗的使用，我国乙肝发病率是明显降低的。现在的乙肝基本上是已经发病的（既往发病的），而且乙肝治疗进展也很快，从这方面来说，乙肝再过几十年可能就不是中国的主要问题了，那么肝癌的患病率也将随之下降。在肝癌治疗上，手术仍是最主要、最有效的治疗手段，因此肝癌的早期发现、早期诊断也极其重要。对于不可切除性肝癌，传统治疗往往无效，可喜的是精准医疗时代下将不断涌现出新的治疗手段。

根据国内外临床试验报道的数据，现靶向药可延长肝癌人群的总生存期近1年，免 38 40031 38 15290 0 0 3309 0 0:00:12 0:00:04 0:00:08 3309检查点抑制剂类药物的疾病控制率可达68%，近些年也开发出了许多针对关键基因靶点的新药物。例如，TP53的突变在肝细胞肝癌人群中出现概率近50%，而近期报道的针对TP53的AZD1775对于实体瘤的有效率在43%。另外，对于肝细胞肝癌，除了目前常用的多吉美，近期发布临床试验数据的瑞戈非尼和乐伐替尼（7080）均在肝癌中得到了较高的有效性和疾病控制率。但就患者个人而言，这并不代表这些药物在临床上就能有效控制肿瘤。同一靶向药在不同的患者中得到的效果往往差异很大。这一方面是因为目前的靶向药物的药物机制和明确的治疗靶点并没有很清晰，加之临床的运用大部分都没有基于明确的基因检测结果进行支持，因此肝癌的靶向治疗上仍以经验性用药为主。另外一方面是因为目前尚缺乏将个体化的治疗方案所得到的结果与人群总体治疗的结果有机结合的方法，故亟待设计出科学、严谨的实验方案来说明其实际效益。值得注意的是，在2016年年底，《新英格兰医学杂志》（为医学最顶级杂志）强调了真实世界研究的方法学，即通过构建大样本、设计严谨的研究队列，强调治疗方案在真实生活中的使用情况，来说明某种治疗在实际情况下的效益。与传统的随机对照实验相比，这种临床研究方法更符合药物的实际效用。可以说，精准医疗促进肿瘤研发模式的成熟，这使得肿瘤的研究更具有方向性，同时也将疾病诊疗的关口前移。

图：赵海涛教授（作者提供并授权）

精准医疗的现状及发展展望

真正“精准”仍是理想，加速临床转化及应用需要医、研、政、企合力推动。

必须清醒的认识到，精准医疗的临床转化和在普遍人群中的治疗效益远远没达到令人满意的程度，在预防、治疗中所谓的“精准”也远未达到，大样本库、大数据库的建立也困难重重。许多难题也不断涌现，比如，基于精准基因测序而进行靶向治疗的用药方案是否能够真正优于传统治疗方法仍需进一步研究确定，精准治疗在部分患者中的低效、无效，究竟是由于药物本身、或治疗靶点的不精确导致，还是由于疾病基因组解读程度不足，认识不够，或者精准医疗方法学本身的问题而引起，这些都需要进一步验证。因此，为使科学的进步及精准医疗的发展真正让患者及群众受益，明确其真正的应用价值，需加快临床转化及应用。

我国在精准医疗领域的研发目前仍缺乏自主知识产权，包括分子靶向药、免疫类药物在内的新兴抗癌药物在国内转化速度偏慢，这些都导致了精准治疗费用高昂，新兴药品缺乏监管等现状。同时，致力于精准医疗领域的团队及机构虽然数量巨大，但是在检测水平及运用水平上差次不齐，来自科研机构、企业、政府政策导向、临床需求等各方面推力尚不能有效的整合在一起，行业标准及相关机构的监管也需进一步提升。为解决这些问题，医、研、政、企合力推动。药企应多在中国人群中进行药物临床试验，得出真正适合中国人群的药物试验数据，同时兼顾地理位置的差异，尤其对于类似肝癌这样的地区高发、特色性肿瘤，临床试验的重心应着落于中国，给予更大的药品使用支持及价格减免方案。同时，政策上也应完善、加速药品的开发及审查，拓宽药物临床试验招募的发布途径，规范临床试验的审核标准，加大新药试验的扶持力度。形成有方向、方向一致的向量性推力，共同促进精准医疗健康发展。简要来说，在科研层面，科研机构间应加强合作，对同一疾病，应基于多种组学研究，从不同层面深入探究相关机制，构建有层次、多组学、广范围的疾病机制网络；在应用层面，临床转化及应用精准医疗的最终出路，应用精准医疗的研究方法，除对靶向治疗外，可对传统手术、放、化疗及免疫治疗等有新的定义，发现个体间差异，制定个体化诊疗方案，改变传统均一化治疗方案，真正让病人获益；在监管层面，精准医疗的实施细则及标准需进一步细化，规范行业实际运用。

目前，中国已经走在了精准医疗的前列，但是挑战与行业发展问题也伴随而来。今后的发展需在总体调控的基调下，各方协调一致，形成向量性推力，共同实现我国在精准医疗领域的“弯道超车”。

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