海普洛斯创始人许明炎：液体活检的现状与挑战《精准医疗大咖论道》
导读
近年精准医疗逐渐从科学走向临床和健康应用。精准医学纳入“十三五”；基因诊断扩大适用范围，二代测序诊断试剂盒和肿瘤免疫治疗单抗获FDA批准；国产测序仪量产实现个人基因组进入百美元时代；基因与健康管理、保险等跨界融合；第582次香山会议商讨“中国微生物组计划（CMI)”；国内BAT，华为等IT巨头逐鹿基因大数据云平台；同时，科普依然短缺，应用未形成闭环，标准规范尚未成熟；产业概念期已过；2017年可以预见并购重组，进入又一轮浪潮。
基于此，作为行业的互联网连接器，基因慧策划和主办，贝壳社提供媒体支持《精准医疗大咖论道》，探索科研、临床、产业、资本之间的了解、连接和资源共享。系列一邀请十余位产业大咖联袂撰文，梳理和展望科技创新、应用转化、产业发展到行业走向。第五期邀请肿瘤基因检测领先企业之一的海普洛斯创始人许明炎博士。
往期嘉宾（点击可见文章）
4. 柴映爽：前Thermo Fisher全国临床市场战略总监
本期嘉宾
【编者按】第五期《精准医疗大咖论道》，基因慧邀请了海普洛斯（HaploX）创始人许明炎博士撰文，着墨于以下几个方面：在肿瘤的诊断和治疗中，液态活检技术相对于传统的诊治方法的优点、液态活检的技术难点、临床应用情况及未来发展趋势、"万人癌症基因测序计划"进展情况、分享对于液态活检领域的认识以及创业路上的精彩故事。
许明炎
(海普洛斯 创始人、董事长兼CEO)
许明炎，深圳市海普洛斯生物科技有限公司创始人、董事长兼CEO，获得美国新墨西哥大学医学院生物医学博士学位；深圳市海外高层次海外留学人才“孔雀人才”；担任基因测序国际专家；担任深圳市科技创新委、发改委专家。许博士师从哈佛大学“三院院士”George Church实验室的Jeremy Edwards教授，具有近10年基因测序技术及测序仪研发经验，发明了一系列国际领先的基因测序技术，曾参与多款二代测序仪的研发。2014年创立海普洛斯，率领团队先后完成天使轮（磐谷创投）、A轮（软银中国领投）融资6000余万元，申请20余项国内外发明专利、软著，获得多项国家省市项目资助近1000万元，获得国家高新技术企业认证。
（图片经作者授权提供）
液体活检的现状与挑战
作者：海普洛斯创始人许明炎
多谢基因慧的邀请参加《精准医疗大咖论道》活动。液体活检在2016年是非常热的一个词，也越来越多的公司开始进军液态活检领域， 海普洛斯立志于使用先进的液体活检技术，基于领先的基因测序和数据分析方法，为肿瘤的病前、病中、病后提供精准的全程管理方案。谨以一个行业从业者的身份，谈谈近两年液态活检的市场、政策动态以及2017年的预测和期待。
一、液体活检的现状与挑战
临床上对于肿瘤的诊断，一直以来比较常用的临床检测的取材是组织活检，或者穿刺等手段，需要非常专业的临床医生来处理，操作难度非常大。液态活检作为一种全新的取材手段，不仅是指血液，也包括唾液、胸水、尿液等体液。由于样本取材上有明显不同，液态活检避免了手术开刀和穿刺对病人的伤害，在安全性上有很大的优越性，操作的难度也明显较低，简便易行。该技术对于肿瘤诊断、治疗、预后等全流程都可以做到全程监控的作用。如手术前后，用药前后，对整个治疗过程进行监测。组织样本可以做的分析，如耐药性检测，都可以用液态样本来检测，而且液体活检可以多次取样，实时性和时效性都非常强。
液态活检自从2015年被MIT Technology Review杂志评为十大突破性技术之后，就在国内外迅速占领各大会议展区，成为了各大公司的主推产品。但这一技术也存在局限性。液态样本中，癌细胞是由组织释放到血液中的，其含量较少，因此存在较大的检测难度。因此，液态活检虽然备受瞩目，但其实存在较大的技术难度和挑战。
液态活检目前包含三个部分，CTCs、ctDNA和Exosome，其中以ctDNA最为合适和成熟，能够最早应用到临床。CTCs的主要瓶颈在于，一来从血液中捕获CTCs技术难度很大，二来捕获之后进行单细胞测序进而得到分子层面的信息的临床操作复杂性很大、成本高，如果得不到分子分型的信息，其对临床的指导意义有限。Exosome目前在国外基本处于科研阶段，有很好的前景，应用到临床还需要几年的时间。ctDNA由于其血浆DNA容易获取，只需要解决ctDNA含量低，检出的假阳性、假阴性等问题，便可以快速地应用到临床。目前，国内外几乎所有做ctDNA的公司和研究机构，都在致力于解决这几个问题。
2016年4月，液体活检首次写入了我国肺癌指南，令业内为之振奋。在一系列利好政策下，液体活检急速升温，市场潜力估值数百亿。但需要注意的是，液体活检市场潜力固然巨大，但不能过于乐观，其在真正步入高级别临床证据支持前尚面临诸多挑战。
怎样把液态活检这项技术变成能临床应用的优秀产品是目前我们面临最大的挑战。技术和产品有很大的差别，产品包含了技术、价格、质量、政策监管、用户体验、使用效果、营销策略等很多方面，技术只是其中一个部分。其中还包括资质申请，能否拿到CFDA和卫计委认可，也关系到我们的产品能否顺利进入市场。
另外，液态活检是一项新技术，在北上广和沿海地区，医生的接受度较高，而在内陆城市，医生的了解较少。医生和技术人员对这项技术的理解可能完全不同。因此我们需要让医生懂得这项技术，要使医生信任我们，才能争取更大的市场。
不断壮大的海普洛斯团队
二、液体活检的未来发展
短期的未来发展，会以ctDNA为主，因为可以很快满足临床的需求。ctDNA的发展空间非常大，不仅解决了组织样本的一些弊端：
早筛产品不可能获取组织
晚期患者组织样本难获取
病灶小的组织癌细胞含量可能很少
有些患者无法做穿刺
组织样本的异质性等问题
而且还可以多时间点、动态跟踪肿瘤的整个诊疗的变化，真正做到对肿瘤发展变化的全程监测。
还有一点值得大家期待的是，随着分级诊疗政策的实施，以后有大批患者的预后观察、随访等都可以放在二、三线医院、诊所、社区进行，因为液体活检只需要抽取血液然后寄送到第三方检测机构，对临床工作人员来说，操作非常简便且易于规范管理，所以可以最大程度地为分级诊疗提供便捷的技术支撑。
三、海普洛斯的先行实践
十年前，我在北京师范大学研究放射性药物化学，这是一种通过影像学手段对于疾病进行诊断的技术，例如大家知道的PET－CT。影像学在对疾病诊断方面起到了非常重要的作用，但同时也有其不足的地方——肿瘤要长到一定大小才能照得出来，对于疾病的诊断，还不能从分子水平上实现超早期的预测。当时我就在想， 37 40688 37 15290 0 0 2264 0 0:00:17 0:00:06 0:00:11 2886没有更灵敏的技术，能够探知疾病的根源，在细胞水平、分子水平，乃至在疾病发生的源头，就能够洞察端倪。后来，我在美国读博期间师从Jeremy S. Edwards教授（美国科学院院士、哈佛大学医学院教授George M Church的学生），专注于基因测序技术以及测序仪的研发工作上。2014年，我在旧金山的初创公司Cambrian Genomics 和伙伴们完成了世界上第一台可以定位分别回收DNA的二代测序仪。
我一直觉得，我所学的东西，应该要应用于实际生活中，如果所学的东西，能够为他人带来一点点帮助，那就更好了。当时我就想在测序领域，继续发展，开发更多的测序技术应用到临床方面。基于在基因测序行业的多年经验，我有强烈的预感，把二代测序与液态活检结合起来将会对整个肿瘤治疗领域的发展会起到极大的推动作用。就目前的技术看来，二代测序(NGS)是所有测序技术中性价比最高的，通过它获得的信息为临床医生提供决策辅助，也为科研工作者的研究提供参考。基因层面的诊断使我们可以进一步了解癌细胞基因组中存在的变化，对疾病的根源有更深入的更本质的认识。
除了将测序技术带到临床造福更多患者之外，我们也想为我们的国人做一些实事。目前全球对于癌症的研究基本都使用COSMIC和TCGA两大数据库，这两套数据基本上是癌症研究最基础的数据支撑。但是，这两个数据库都是基于欧美人群，中国人的数据量很少。其实中国人目前有很多特别的癌症，比如食管癌，有很多中国人特殊的基因需要我们进行研究。
因此，我们在2015年7月启动了“万人癌症基因测序计划”，利用液体活检和NGS构建中国人群癌症基因数据动态、多维度的数据库。通过这个计划，我们将有可能看到高危人群的基因如何变成癌症早期、中期、晚期，不同阶段经过不同治疗之后，又有如何的变化，从而建立中国首个大型癌症基因数据库，实现癌症早期筛查、预后监测及个体化用药指导，为实现精准医疗奠定基础。目前，我们已经积累了超过5000例样本，成为了国内最大的肿瘤液体样本数据库。
2016年9月23日，海普洛斯于CSCO卫星会上公布万人计划的最新进展
海普洛斯在测序技术和应用有很深的积累，同时海普洛斯拥有强大的信息分析团队。自成立以来，海普洛斯的信息团队完成了多个软件和算法的开发，其中大多数都是可以应用到高通量测序分析中的。作为一家有开放精神的公司，我们已经把一部分软件和工具的代码进行了开源，以项目名OpenGene放在了GitHub上（https://github.com/OpenGene），未来我们还将开源更多的软件和算法，我们也邀请更多的业界极客，参与OpenGene的项目，集众人之力，共建癌症基因数据分析的生态。
四、愿景
虽然进入液态活检行业已经两年多，见过的病例已经不少，但现在每当看到有生命被癌症夺走时仍会感到不适，想着如果能在一开始就给患者用上我们的检测，会不会就能找到有效的治疗方法，是不是就可以少一条生命被癌症夺走。
“让每一个生命健康120年”不是一句空话。往大的方向，我们开展万人计划，希望能为早期癌症的检测和诊断提供依据。往小的方向，我们常常参加义诊活动和公益宣讲，为公众带来最靠谱最有用的健康知识，甚至为无力负担检测的患者免费提供基因检测。前段时间有一篇抗癌家属的万字长文记轰动网络，文中的这位黑色素瘤患者和她的父母接受的基因检测，正是由我们海普洛斯免费提供的。
除了希望家人朋友平安健康、公司发展壮大之外，我最大的愿望还是希望能以我所学帮助到更多人。愿基因测序不仅带人类发现生命的奥妙，更成为我们在漫漫抗癌路上最得力的助手。
让癌症成为可控的慢性病，这是我们的终极目标。
海普洛斯团队
【后记】
感谢许明炎先生参与本期《精准医疗大咖论道》。
大家所看到的这篇文章，是许总发来的第五个版本，做事精益求精；去年10月基因慧团队拜访许总聊起创业路，言谈间除了创业者的情怀，也感受到许总身上特有的谦卑和务实，也难怪公司成立3个月就能获得千万融资。
液体活检近两年收到空前的关注，在临床和市场上均被寄予很高的期望。目前成熟应用的NIPT已经经过近百万样本的验证，被大家所认同；近期无创DNA检测技术首次发现亚洲孕期肿瘤案例，NIPT有望拓展到无创单基因遗传病检测，那么对于肿瘤液体活检，在提高检测灵敏度，形成数据分析质控和规范，以及大样本队列建立临床表型和组学信息大数据库等方面，是否有很大的突破，在技术转化应用的过程中，让我们拭目以待，期待越来越多的类似海普洛斯的弄潮儿乘风破浪，为临床医生实现精准医疗和百姓健康谋福祉。
敬请期待下一期大咖：松禾资本合伙人张云鹏
附赠（每位嘉宾所在企业大事记）
海普洛斯大事记
深圳市海普洛斯生物科技有限公司正式成立。同日，海普洛斯入驻国家超级计算中心深圳云计算中心；
2014.12获得多家国内外知名投资机构投资协议，并最终选择北京磐谷创投作为天使轮合作伙伴；
2015.1以Illumina公司最先进的NextSeq500测序平台，建立海普洛斯高通量测序中心；
2015.7完成6款肿瘤ctDNA产品的研发、临床前实验，临床样本积累达500例，同时启动产品申报；
2015.11HaploX获得南山区“创业之星”大赛企业成长组亚军和年度投资追捧奖；
2016.4HaploX承接深圳市科创委“中国人的癌症基因数据库研发与建设”技术攻关项目；
2016.5HaploX主要组织的1st Julia Shenzhen meetup取得圆满成功并在MIT Julia Con上展示；
2016.5HaploX完成5000万A轮融资；
海普洛斯医检所满分通过“2016年全国临床检验室间质量评价”；
HaploX荣获9项软件著作权证书；
HaploX举办乔迁盛典&新品发布会&2周年庆典
......
1. 以上内容是基因慧策划、邀请行业大咖撰文，编辑成文。版权属于基因慧（北京基因界科技信息咨询有限公司）。在尊重版权情况下，欢迎传播。
2. 我们秉持客观、严谨、中立的态度，从多方渠道收集并发布信息，供行业参考。但受收集当时信息公开的时效性，不同渠道存在不同见解，不能完全保证信息的完整性和准确性，如有错漏之处，欢迎指正。
3. 以上观点仅代表作者本人，旨在基因慧第三方平台上传播、连接、探索。
1. 基因慧独家策划的《基因三人行》之《温故2016》活动，已邀请行业细分领域代表性企业和专家参与，第一期临床基因检测播出反响热烈（点击链接），近期将推出肿瘤基因检测、微生物组、个人基因组、生物云平台等专题。
2. 《精准医疗大咖论道》第一系列邀请了十位CEO和企业高管，第二系列诚意邀请临床遗传和科研大咖参与。
（以上活动节目均诚邀冠名、赞助等商务合作）
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