《Science》封面一作：华大基因沈玥谈合成基因组 | 《大咖论健》特刊第22期
精准医学作为“十三五”重大专项，上游基因等技术成本降低，近百万人群队列专项启动，微生物组、免疫治疗、单细胞、基因编辑和合成等新技术突飞猛进；下游在医疗健康、工业生产等应用范围扩大，跨界巨头进入，并购开始；同时，应用边界、行业规范、伦理体系尚需完善。“健康所系，性命相托”，在行业关键进程节点，如何传播专业的发声，促进各方连接？
作为精准医学行业变革的连接器，基因慧策划和主办《大咖论健》，邀请行业代表先锋传播前沿信息，建立行业品牌。“使连接产生价值，让知识获得尊重”，助力行业有序发展。（感谢动脉网媒体支持）。
【往期回顾】
特刊 总第22期
【编者按】从合成有机物尿素、氨基酸、蛋白质牛胰岛素、核苷酸到Venter合成原核生物，到如今合成真核生物基因组，人类对生命的认识和改造逐渐深入，从理解到构建。在这样的技术革新道路上，不乏年轻而充满智慧的弄潮儿。近日，国际核心科研期刊《Science》以封面和专刊形式报道了合成基因组的系列进展及七篇论文。下面我们邀请其中的论文第一作者沈玥博士——六年专注基因合成。听她说背后的故事，以及其中的应用前景和挑战。
六年磨一剑 从读基因到写基因
作者：沈玥 博士
深圳国家基因库合成与编辑平台负责人
【基因慧】：沈玥，您好！感谢您接受基因慧的专访。祝贺人工合成酵母基因组合成计划(Sc2.0 Project)”于2017年3月10日在国际顶尖权威杂志Science以封面、专刊形式同时发表7篇论 。作为主要参与者和论文第一作者，您能向基因慧读者谈谈这个计划的背景吗?
【沈玥】：“人工合成酵母基因组项目（Sc2.0 project）”成立的初衷是实现人工合成真核生物酿酒酵母的全部16条染色体（一千四百万个碱基，大小约为人基因组的0.5%），即实现酵母的生命源代码的完全人工编写与合成。这个项目是继支原体基因组合成项目后，合成基因组学（Synthetic genomics）领域的又一重大标志性国际合作项目。该项目由美国发起，工作由中国、英国、法国、澳大利亚、新加坡等国家的多个研究机构共同协作承担。2014年，实现了第一条染色体——3号染色体的全合成（3号染色体）。如今，在国际团队的协作和努力下，再度完成了5条染色体的设计与合成。
图：参与国际酿酒酵母基因组合成计划的中国科学家代表，自左至右依次为：李炳志、戴俊彪、杨焕明、元英进、沈玥。（图片来源：人民网）
【基因慧】：作为深圳国家基因库合成与编辑平台负责人和论文第一作者，您的团队和英国爱丁堡大学共同完成2号染色体的设计和合成，这其中一定充满着很多故事，你能谈谈当时如何参与这个项目 ，以及项目过程中有趣和有意义的经历吗?
【沈玥】：2011年开始论证，2017年成果发表，6年的时间，我们的团队经历过项目技术研发的挫折，经历过低谷，也有过长期研发过程中产生的迷茫感，为了赶进度，我们的团队连续三年在春节期间轮流值班。文章作者列表里的每一个团队成员，都经历了这样的考验，耐得住寂寞，经历了这样的过程。到今天回头去想想，会觉得很庆幸有过这样的经历，是一个历练，也因为这样的经历，更加清楚未来的方向是什么，我们更加有信心朝着这个方向继续走下去。
图：沈玥团队实验室照片（图片来源：华大基因）
【基因慧】：看到人民网对这项科研突破做了第一时间报道，其中您谈到，项目中贯穿了表型、基因组、转录组、蛋白质组和代谢组五个层次。在过去，我们谈到trans-omics(跨组学)可能是对大样本的不同组学特征测一遍，然后谈谈关联。那么对于合成基因组，特别是合成真核生物，您能谈谈它如何切实地贯穿了五个层次的跨组学技术？对于基因组合成，技术壁垒高么?
【沈玥】：贯穿组学分析是我们此次发表文章的重点之一。这里必须要强调，我们合成的酵母，不是“从头创新”，而是基于图谱的“再优化”，我们对生命的理解并没有到达可以从头创新的阶段，每一点改动，都是需要去深度验证是否会影响到酵母自身的生存活性的。我们在加入这么多设计元素后合成出来的酵母，首要保证的是它必须和野生型的酵母有着高度相似的生理活性才可以，这也就解释了我们为什么要从组学的角度去深度验证是否我们的设计是合理的，细小的差异未必能从表型上直接反应出来，跨组学验证是非常有力的补充。文章里我们说明了一点发现，我们从转录组和蛋白组的结果中，我们均发现了核糖体相关的调控通路有了近10%的波动，但这一点从表型上，我们是没有观察到差异的，最后也证明了这个波动，是由于我们去除的tRNA造成的。这个结果非常直接的证明了组学分析的必要性。
基因组合成的技术壁垒主要体现在两个方面：一是要解决由于序列的复杂性造成的合成难度，这不仅仅是高重复或者GC%造成的，我们甚至经历过因为基因本身的编码问题导致常规合成克隆无法完成的情况，这个常常是case by case的，需要逐渐积累丰富的经验帮助我们解决类似的问题；二是基因组越来越大时，如何进一步提升效率，降低成本，这是我们目前主攻要解决的问题。
图：酵母基因组人工合成项目（Sc2.0 Project）新闻发布会（图片来源：华大基因）
【基因慧】：看完了您在“华大基因x造就”活动中的演讲题目是《我们正在颠覆达尔文的进化论》，其中提到“人工合成酵母基因组合成计划 (Sc2.0 Project)”与Sc1.0的区别是，这个合成基因组可以作为工具，通过外源导入基因后，不依赖胡萝卜，通过基因合成的方法合成胡萝卜素，这个就很有意思。对于“造物”这样一个有趣的事儿，当时第一次做实验成功的感觉如何？它给您带来怎样的启发，又对生命科学行业，和人类有着哪些应用上、商业上和伦理上的影响呢？
【沈玥】：大家可能都觉得在文章发表的此刻，我们团队是最兴奋的，其实不然，我们在完成了染色体合成后得到验证结果确定了正确性的那一刻，我们在得到质谱结果确定我们合成出一系列产物的那一刻，兴奋程度不亚于此刻。
从科学理论上来看，人工设计与合成酵母基因组及其后续开展基因组快速进化研究，不仅可实现对酵母全基因组功能研究，如获取未知基因的功能，而且通过基因组随机变化产生的酵母菌库，为研究酵母演化史提供了大量的素材。
另外，酵母作为一种微生物，与人类的息息相关，它是酿酒和制作面包的过程中所必需的重要材料。在工业上，酵母能为我们生产很多物质，比如通过在酵母中加入合成青蒿素合成的相关基因可以实现青蒿素的大量生产。又比如，现在糖尿病患者可以通过注射胰岛素来治疗，胰岛素的生产其实也是通过改造的酵母来实现的。更有意思的是，有一家公司正在利用改造的酵母合成一些全新的小分子化合物来制造新型香水。我们还可以将一些由别的微生物合成的物质放到人造酵母里面生产，比如说，抗生素、味精甚至玻尿酸等等，可以说人造酵母拥有很多与我们生活息息相关的应用潜力，在生产药物、生物能源、食物、生物材料等领域都可以得到广泛应用。
【参考资料及相关文献附后】
沈玥在《华大基因 x 造就》上的演讲
《我们正在颠覆达尔文的进化论》
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参考资料及文献：
1. http://scitech.people.com.cn/n1/2017/0310/c1007-29135176.html
2. http://science.sciencemag.org/content/355/6329/eaaf4791
3. Building on nature's design
4. 3D organization of synthetic and scrambled chromosomes
5. “Perfect” designer chromosome V and behavior of a ring derivative
6. Bug mapping and fitness testing of chemically synthesized chromosome X
7. Design of a synthetic yeast genome
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