瀚海基因贺建奎：国产三代测序仪的拓荒之路 | 大咖论健第46期
【大咖论健】谈到基因测序，除了Illumina、Thermo Fisher，BGI等市场上主流公司的二代测序仪，在读长上更有优势的第三代测序也在日趋成熟和产业化进程中。近日，中美科学家联合在BioRxiv上发表论文，使用深圳瀚海基因GenoCare第三代单分子测序仪完成了大肠杆菌的基因组测序，与illumina MiSeq测序仪一致性达到99.7%。GenoCare已完成小批量样机生产，并将于7月31日举办测序仪上市新闻发布会。就此，基因慧独家专访了瀚海基因董事长、南方科技大学80后副教授贺建奎教授。回复“GenoCare”可获得文献全文pdf。
本期精彩内容
国产三代测序仪的拓荒之路
关键词：单分子三代测序仪 国产化
云平台 瀚海基因
Part 1.
贺教授，您好！您曾说测序仪国产化需至少五年，从您创业到现在刚好第五个年头，瀚海基因相继发布了原理机 (2015年)、工程机(2016年)，获得国家医疗器械备案许可证的测序试剂盒(2017年)。这个月，瀚海基因测序仪最新测序成果发表，祝贺！根据瀚海基因和中美科学家在BioRxi期刊上联合发表论文称，瀚海基因的GenoCare三代测序仪对大肠杆菌测序数据结果与illumina MiSeq测序仪的一致性达到99.7%，这个数字意味着什么意义呢？可否向基因慧读者简要谈谈这项研究的背景、设计和跨国团队的协作情况？
贺建奎：（基因）数据是证明一台测序仪的根本，而测序的准确性是测序数据最重要的也是最基本的一项指标，我们的目标不仅是要做全球最准确的单分子测序仪，同时要做一款最适用于临床应用的测序仪，准确、简单、方便。单分子测序技术在单分子水平上对碱基进行测序，一定程度上具有比二代测序更高的技术壁垒。这次我们在对大肠杆菌测序中获得的测序结果，显示准确性与二代测序龙头企业Illumina的一致性达到了99.7%，这对单分子三代测序仪研发来说意义非凡这意味着瀚海基因Genocare第三代单分子测序仪成为目前全球准确率最高、且唯一用于临床应用的第三代基因测序仪。实际上，大肠杆菌数据的释放只是我们的研究项目的一小部分，早期我们释放过合成DNA的测序结果，噬菌体数据，现在是模式生物大肠杆菌，接下来还有更重要的人的基因组测序以及各类临床应用的测序情况，相信这些数据会让我们离我们的目标越来越近。莱斯大学团队的研究侧重于三代测序原理的数理模型建立和分析，南方科大和瀚海基因团队完成文章的主体工作，包括实验设计、测序系统搭建、实验实施、数据处理等，北京基因组研究所团队的分工侧重于数据结果的讨论和分析。
Part 2.
从瀚海基因官网了解到，GenoCare具备不用凑run、不用PCR扩增、起始量低（10ng)、人工操作便捷、24小时可取报告等特点，可否谈谈其中核心优势是哪些？同时从测序错误率、测序成本等参数综合来看，距离GenoCare三代测序仪投入量产使用还有多远？其中主要需要解决什么问题？
贺建奎：GenoCare是我们的第一款测序仪产品，我们对这款产品的定位是专为临床设计的单分子测序仪，所以我们要充分考虑到临床上需求。单分子这个技术最重要的一点就是它无论是在样品处理还是测序过程中都不需要再进行PCR，这就带来了很多好处。第一，大大简化步骤，现在我们的样品处理只需要不到半个小时的时间，非常简单，医院不需要再聘请专门的建库实验员，自己就可以操作；第二，规避了PCR引入的错误，一方面PCR本身会带来错误，影响测序结果，另一方面PCR意味着更长的手动操作时间，这同样也会带来错误。第三，灵敏度也更高了，单分子的分辨率，我们能做的更多，就拿最常规的NIPT来说，目前国内能做到的最早孕周是12周，这主要受限了过低的胎儿DNA浓度，我们目前正在试图收集数据，对更早期的孕妇进行NIPT。第四，就是它的快捷性，更快的样品处理和测序时间，对于一些如病原体鉴定这类应用是非常重要的。第五，就是测序成本，简化的步骤意味着更少的试剂消耗，相应的成本就低，加上我们的芯片不需要凑样，上样量不会明显的影响测序成本。100美元测序，我们希望可以尽快达到这个目标。
现在我们也正在为产品上市做一系列的准备，除了数据的释放，产品的量产也在进行当中。跟所有初步踏入市场的产品一样，市场总是免不了有一些疑问，比如很多客户想了解我们平台的测序数据和二代数据的兼容性问题，我们也正在开发各种解决方案，譬如，在数据格式和接口上可以和二代做到兼容，但根据三代数据独有的特点，在具体的数据分析方式、数据质量评价等方面和二代又有所区别。目前我们的测序准确率已经超越其他三代测序技术的公开结果，在成本上更是具有显著的优势。在这个过程中，我们会不断去跟客户跟合作伙伴谈，让他们参与到产品的改进过程中。
Part 3.
这里把GenoCare和MiSeq进行对比，后者是Illumina公司主打临床应用的机型，这是否意味着GenoCare定位是临床应用，具体针对哪些临床应用场景呢？请您向基因慧读者中朋友们谈谈。
贺建奎：是的，GenoCare这款仪器主打临床应用，这也是我一直在强调的。现在基于高通量测序的临床应用已经越来越多，也越来越被医生所接受，我们的目标是在各类临床应用中建立我们的平台优势。比如在NIPT中我们提供更高的灵敏度、更早的检测时间、更快的检测时间、更简单的操作。医生只需要收集到孕妇的血液样本，经过简单的处理就可以上机测序并可以直接拿到检测报告，其他的应用很多也是如此。再比如肿瘤基因检测，现在很多样品处理的做法都是采用探针捕获的方法进行建库，而我们有定制化的靶向捕获测序芯片，样品无需经过基因分离、捕获、扩增、纯化各个步骤，尤其是ctDNA，可以直接测序。目前我们在NIPT、PGS、肿瘤基因检测、遗传病检测、病原体检测等方向，都找到了一些合作伙伴，我们也期待更多的合作伙伴加入。GenoCare本身作为一个仪器平台，可以覆盖目前主流的临床测序领域，但针对不同的临床应用，需要采用我们所研发的相应规格的测序芯片和试剂盒。
Part 4.
您在去年七月谈到瀚海基因正在筹备云计算平台，目前准备到哪个阶段呢？据基因慧统计，国内有超过（在研）15家基因云平台，已存在同质化。我们知道云计算平台和测序等技术平台是基因行业的基础设施，在这种情况下，是否意味着瀚海基因的定位是全力打造上游平台和生态？
贺建奎：从实验科学、理论科学、计算科学到密集数据分析，这是一个自然科学研究方式的发展过程。第一个人的基因组，全世界做了13年，花费了近30亿美金。而今天，个人的基因组测序成本已经逼近了1000美金大关。但在临床1000美元的价格也还是太高，最好是100美元。这样每个人都可以做，普通人也能接受得了这价格。当然，这不是现在能实现的，预计五年之后才能实现。100美元测序，将成为每个人都可以做的事，这就是未来。如果个人基因组测序成本可以降低到100美元，那么相信从应用端反馈回来的基因数据将会像核弹爆炸一样改写目前我们对人类遗传信息的认知。
我们生活中已经拥有利用大数据分析基因辅助诊断的案例。比如因为家族拥有乳腺癌遗传史，美国某知名影星检查基因组时发现自己也携带有缺陷基因，根据医生评估有近80%的可能患乳腺癌，因此她预防性地切除乳房组织。我国也有医院建立临床数据中心，如果将各家医院的所有病例的症状、诊疗情况、医嘱信息、用药效果等收入其中，当我们在全国搜索某个疾病时，会有近百万例相关疾病记录，辅助医生分析决策。但是这些只是利用大数据“看病”的简单案例。若想利用大数据技术实现全面了解每个人的身体情况，还要从人的遗传基因入手。真正的难题是我们拥有了这本书，全世界的科学家当前却只能读懂这本书的3%，剩余的97%还在研究破译阶段，破译的关键在于将人类的各种表型和其当时当地的基因信息对应起来，通过海量的基因数据分析，穷举出所有的可能，并从中找出该项表型对应的基因改变。
因为使用单分子测序技术无需扩增，应用端在使用过程中可以较以往快速的完成样本制备与测序过程，同时单个测序成本有望大幅降低，由此瀚海基因测序系统的客户可以快速积累各种不同场景下的海量数据。作为测序行业的基础设施，瀚海基因可以根据不同合作伙伴的需求，共同开发适合的检测应用，从多个方面和维度收集表型与基因之间的信息，并期望最终汇总不同的应用场景信息，将所有信息打通形成一个完整的表型-基因网络，更加全面的破解人类基因天书的密码。
瀚海所建设的云平台不是一个简单的数据集散地或计算枢纽。短期的目标而言，它是基于三代测序仪这一基础设施的应用开发和数据分析平台，而长远来看，它的目标是建设以基因信息为核心的生命健康产业生态。
Part 5.
瀚海基因只有5岁，但发展很快，与美国PacBio、英国的NanoPore并列为为数不多的三代测序仪的开发平台。和您核实一组数字，据说瀚海基因共申请了50多项专利，全球专利授权6项，招收了20个顾问，每月的顾问费几十万，在50人的时候招收了十几个博士和海归。是什么促使您下定这么大的决心攻克三代测序仪国产化？是面对NGS垄断企业70%的毛利率、实现百元基因组的梦想还是更大的愿景呢？
贺建奎：中国已经到了一个创新经济时代，我们作为科学家企业家不能仅仅满足于进口替代，满足于国内市场。最重要是，我们应该把基因组学临床应用，带领全球推到全新的领域和高度。在这过程中，最根本就是把成本大幅度下降，实现100美元基因组，让基因测序为人人服务。这要求我们源头出发，从测序仪方面，寻找降低成本的方案。我认为单分子测序是解决方案，所以这促使我研发第三代基因测序。
我希望从源头上的技术带动全世界，实现每个人都能做基因检测。随之而来，精准医学、基因治疗等，可能能让人类寿命平均延长20岁。这就是我最终目的——从源头技术上推动生命价值的提升。
基因测序仪尤其是三代基因测序仪的研发之前在国内几乎是一张白纸，找不到有相关经验的人。而欧美在这个领域发展的比较早，有一定的从业人员规模。所以，早期我们下决心从海外招材引智，寻找国际上的资深行业大咖，同时从国内外挖掘非常有潜力的青年专家，让他们站在巨人的肩膀上迅速成长为一支极具战斗力的专业团队。正是这样的背景下，我们的核心团队成员去年以排名第一获得了深圳市的孔雀团队资助。
Part 6.
您从斯坦福大学毕业后，回国在28岁时已是南方科技大学的副教授，不仅在单分子测序上开发了SMTS（Single Molecule Targeted Sequencing），而且您的实验室也涉猎基因组编辑、免疫、单细胞测序等多个领域。在28岁时取得这样优异的成绩？可否分享下您的个人经历，以及如何保持广而深的研究激情和专业度？
贺建奎：能够取的现阶段成绩的原因，首先是因为我有发自内心的好奇心，即我一直对于新事物充满热情和追求。其次，我的定位还是科学家，我会在前沿领域先做出成果，然后成立公司，并找专门人才进行商业化和产业化。这样能让我有更多时间思考新的挑战与机遇。我最擅长，从源头上面发现问题，找到解决方案，进行最早期探索，做出原型技术。到了产业化推广，我就会找一个专业团队成立公司去做这个事情。我就喜欢做我最擅长的事情，我觉得这样效率最高。
对于合伙人和早期核心成员，我最看重他们有和我互补的认知和能力，能够从不一样的角度思考问题，能够胜任我有所欠缺的角色。这方面和科研合伙人的选择是相似的，都需要对方独立思考、独当一面。不同点在于，企业的目标在于做出最好的产品，强调团队之间的互补和协同，而科研的目的是探索未知，更喜欢不同观点之间的碰撞和火花。
Part 7.
您师从美国科学院、工程院和医学科学院三院院士Stephen Quake，他也是瀚海基因的首席科学顾问。同时，我们知道，Stephen Quake也是Helicos Biosciences八年的创业者。从Quake到您到几乎每⼀一个踏实的创业者，都会遇到考验的关口和突破后的柳暗花明，从科学家到创业，这五年来您有什么样的感受和体会为新的创业者分享呢？
贺建奎：这让我想起创业初心，就是挂在瀚海墙上的一句话，这也是公司的宗旨和使命“为病人、股东和员工创造价值”。我认为，做任何事都是要有意义的，如为病人创造价值，是因为测序仪能够应用于肿瘤等各种疾病，上市得到回报，能让员工得到提升也是如此。我一直坚持三点原则去做这些事情，创业过程中遇到问题，各方都会支持我们，就是因为我一直没有忘记我为什么要创业。
从我的经历来说，我认为创业过程中最重要的是不能停止思考，对于你的方向要始终具备清晰的判断，这样在遇到关口的时候才有足够的信念和信心往前趟。在这个过程中，要和你的核心团队、投资人、顾问、用户保持足够的沟通，确保所有人朝着一个最终被共同认可的方向去攻关、去突破。
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记者/行业分析师/互联网产品运营/BD （深圳）
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