国家生物医学分析中心杨瑞馥：微生物学的新黄金时代 | 《大咖论健》总第37期
（图1：杨瑞馥教授，经作者授权发布）
关键词
微生物群 共栖菌谱 慢性疾病 粪便移植 （建议用时4分钟）
往期内容
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本期内容
微生物学的新黄金时代
作者：杨瑞馥教授
国家生物医学分析中心分析微生物实验室主任
编者：基因慧
微生物组被称为人体第二基因组，和很多包括自闭症、肠道疾病在内的疾病有关。微生物学的两个黄金时代分别是以什么理论和技术为代表？从单一病原到共栖菌谱的研究如何转变？我们邀请了军事医学院的杨瑞馥教授来分享。杨教授和秦楠博士在2016年共同创立了微生物组创新创业者协会，文末有协会第二届会议信息。
（图2：杨瑞馥教授，经作者授权发布）
微生物学发展的第一个黄金时代是1857年到1914年，以郭霍发现病原细菌并提出验证病原的郭霍氏原则以及巴斯德发现食物腐败原因并提出巴氏消毒法为代表，期间还发展很多现代疫苗的雏形，这些伟大发现为我们认识物质的自然循环和发展食物生产与储存技术奠定了科学基础。第二个黄金时代始于上世纪四十年代，Salvador Edward Luria和Max Delbrück博士用噬菌体细菌互作解释进化、Joshua Lederberg博士发现细菌遗传物质的接合转移、和Watson 与 Crick两位博士发现DNA双螺旋结构为标志，诞生了分子遗传学，也使得1950-1970年间的微生物学就成了分子生物学的代名词，微生物学本身的发展也因此受到了限制。
2微生物群——人体的第二基因组
进入二十一世纪后，随着新技术的发展，DNA测序技术和蛋白质组等组学技术以及生物信息学的发展为系统微生物学或整合微生物学的诞生奠定了基础。同时，我们对微生态、进化和细胞生物学的认识也随着这些技术的应用而逐步加深。尤其是近年来兴起的微生物组学的发展，使我们对人体、动物、环境健康与疾病和环境平衡的认识更加全面和深入。
对人体而言，与我们共生的微生物包括细菌、古生菌、真菌和病毒，其数量与人体细胞相当或略高。人体微生物群（microbiota）被人为是人体的一个器官，微生物组（microbiome）被认为是人体的第二基因组。这些微生物在不同层次上与宿主互作，维持着人体健康。
（图3：杨瑞馥教授，经作者授权发布）
3单一病原到共栖菌谱的研究转变
郭霍发现细菌病原后，我们一直在研究单一病原与某种疾病的因果关系及其致病机制。而微生物组与微生物群的研究使我们认识到，与人体共生的这些微生物在我们的健康和疾病发展中发挥着重要作用，它们与各种慢性疾病（糖尿病、高血压、心血管疾病、脑部疾病等）及肿瘤等的发生发展密切相关。
而这些微生物是因为共栖谱紊乱致病的，因此，我们对于疾病的认识需要从过去的单一病原（pathogen）因果关系转变到致病共栖菌谱（pathobionts）的紊乱微生物群的角度来考虑疾病的诊断、预防、预后判定与治疗[1]。这是一场医学革命的前奏，随着我们对微生物群与健康和疾病的认识，会孕育出一大批革命性的医疗新方向与新技术。这也标志着微生物学的发展又迈入一个新的黄金时期。
致病共栖菌谱（Pathobionts）[2]是指导致疾病或健康问题的失衡菌群谱。“菌群”并不限于细菌，还包括真菌和病毒等。这些微生物在健康状态下以共生形式存在于肠道、口腔、阴道和皮肤等部位，与宿主互作，共同维持着人类或其他宿主的健康。
在非健康状态下导致微生物群失调，即这些微生物构成与数量发生异常变化，与人类多种疾病的发生发展有关，如代谢性疾病（如肥胖和糖尿病等）、心血管疾病、神经性疾病、免疫性疾病、肿瘤、非酒精性脂肪肝等。这个概念也同样适用于动物和植物等。
致病共栖菌谱是在微生物菌群与健康关系被广泛深入研究基础上提出的，越来越多的发现证实，在人体肠道、口腔、皮肤、妇女阴道等部位存在着多种多样的微生物[3-5]，是机体健康的重要保障因素；一旦微生态改变，他们的数量和种类会明显异常，并导致疾病。
致病共栖菌谱不同于常规的病原（pathogen），病原是指已经明确能够引起疾病的单一微生物物种，但致病共栖菌谱中的微生物在正常微生态条件下不导致疾病，只是随着生境的变化而出现与多种疾病相关的紊乱微生物群，其致病作用是多种复杂因素共同作用的结果。致病共栖菌谱及其致病机制的研究将为疾病诊断、治疗和预后判定带来革命性的变化，并且也会给保健带来创新的概念、新技术和方法。
（图4：杨瑞馥教授，经作者授权发布）
近年来，肠胃菌群紊乱与疾病发生发展关系的研究如火如荼，但是，对致病共栖菌谱导致疾病的机理认识还远没有达到精准指导临床应用的水平[6]。目前，以粪便移植（FMT）这种“黑洞”式转化应用为主。在标准化操作下，尽管FMT对某些疾病（如结肠炎等）取得了惊人的临床效果，但要想把该技术大规模用于临床常规的治疗仍有待时日。
已有报道，粪便中Faecalibacteriumprausnitzii和Bacteroides比例下降是Infliximab治疗CD停药后复发的标志物[7]；粪便中Ruminococcus gnavus, Bacteroides vulgatus和Clostridium perfringens的存在以及Blautia和Roseburia的消失是UC进行回肠贮袋肛管吻合术（IPAA）并发结肠袋炎的高危因素[8]；Ipilimumab抗肿瘤治疗效果取决于Bacteroides的存在[9]；Peptostreptococcusanaerobius在结肠癌患者粪便中富集，动物实验表明，其可诱导小鼠的结肠癌[10]。
这些报道为致病共栖菌谱的临床应用带来了曙光，肠道菌群的研究成果的阳光普照，还需静心研究肠道微生物与宿主及其微生物间的互作关系，以及致病共栖菌谱的致病机制。主要努力的方向包括：
（1）研究与分析的技术平台标准化；
（2）16SrRNA基因测序到全基因组测序；
（3）微生物组数据库及其分析方法，建立健康与疾病微生物组的标准；
（4）肠道粪便细菌到粘膜粘附细菌的研究；
（5）从测序分析到细菌及其他微生物的培养组学研究；
（6）从目前以研究细菌为主拓展到古生菌、病毒和真菌等的研究；
（7）从目前的微生物群体与疾病关联的研究要深入到微生物个体差异与疾病的关系的研究；
（8）菌群间互作及其与宿主的互作（与宿主免疫系统关系）；
（9）人体多部位菌群与疾病关系的同时研究；
（10）从目前基因组的研究到转录组、蛋白质组和代谢组的整合研究；
（11）微生物群落与人体基因、蛋白、转录数据、表型数据整合研究。
期待微生物菌群与疾病关系研究的同行们齐心努力，共同推动该领域的发展。基于这个理念，2016年，我和秦楠博士共同牵头成立的微生物组创新创业者协会。
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参会费：单人票1200元/人；团体票1000元/人（≥3人）
大会时间：2017年6月3日-6月4日
会议地点：北京·维景国际大酒店（朝阳区北三环东路2号）
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参考文献
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3. Devkota S, Chang EB: Diet-induced expansion of pathobionts inexperimental colitis: implications for tailored therapies. Gut Microbes 2013, 4(2):172-174.
4. Wagner VE, Dey N, Guruge J, Hsiao A,Ahern PP, Semenkovich NP, Blanton LV, Cheng J, Griffin N, Stappenbeck TS et al: Effects of a gut pathobiont in a gnotobiotic mouse model of childhoodundernutrition. Sci Transl Med 2016,8(366):366ra164.
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10. Tsoi H, Chu ESH, Zhang X, Sheng J,Nakatsu G, Ng SC, Chan AWH, Chan FKL, Sung JJY, Yu J: Peptostreptococcus anaerobius Induces Intracellular CholesterolBiosynthesis in Colon Cells to Induce Proliferation and Causes Dysplasia inMice. Gastroenterology 2017, 152(6):1419-1433 e1415.
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