南京总医院李宁主任：肠道微生态疗法治疗肠道疾病—《大咖论健》第29期
关键词：肠道微生态疗法
菌群移植 慢性便秘
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随着全球精准医学的产业研浪潮到来，“健康中国 2030” 纲要落地，2017年精准医疗迎来高速发展和行业整合。因此，基因慧组织《大咖论健》，聚集科研、临床、产业、资本、政策等领域代表人物参与行业大探讨。欢迎参与。感谢健康界媒体支持。
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肠道微生态疗法治疗肠道疾病
作者：李宁 教授/南京总医院
编者：基因慧
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2016年5月，南京总医院肠道微生态治疗中心迎来了一位刚生完宝宝的年轻患者小凤（化名），29岁，排便不畅这个问题困扰了她很多年，2015年7月怀孕后症状加重，怀孕期间也因长期便秘导致的肠梗阻不能吃饭，导致母子二人均营养不良。小凤便秘症状已有4年余，基本上每天需要依赖灌肠才能排便。入院后，诊断：1.粪石性肠梗阻；2.继发性巨结肠；3.慢传输型便秘。完善相关菌群检测及结肠传输实验等检查后，医生对患者进行了以菌群移植为基础，联合益生元及营养支持等手段的肠道微生态综合治疗。小凤听完后也是半信半疑，从来都没听说过大便还能治病的，这个能治好我的病吗？
医生跟她详细地谈了治疗方案后，她最终决定试试这个既古老又独特的治疗方法。在为期两周的治疗过程中，小凤腹部不适症状逐渐消失，菌群移植结束后第一天，患者即恢复自主排气、排便，这是既往数年间从未有过的愉悦排便体验。出院至今，可以均可自主排便，再也不用吃泻剂以及灌肠。
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肠道微生物生态系统，是哺乳动物体内最复杂和最大的微生态系统。肠道菌群种类多达5000-10000种，细菌总数多达100万亿，是宿主细胞数量的10 倍。肠道菌群定植开始于出生时，参与肠道发育和免疫系统建立，是以厌氧菌为主的独特生态系统，其酵解食物、合成短链脂肪酸及维生素、转运胆汁酸、抵御病原体侵袭、参与免疫反应、调节上皮细胞基因表达，其代谢活性不亚于人体任何一个器官，深刻的影响肠道生理及机体健康。
随着当前饮食生活节奏的改变及人口老龄化，慢性便秘的患病率呈上升趋势。我国成人慢性便秘的患病率为4%-6%，60岁以上人群慢性便秘患病率可高达22%。女性患病率高于男性。慢传输型便秘是慢性便秘中的一种类型，它以结肠动力减弱和传输时间延长为主要特征。当前慢性便秘诊疗方面存在诸多问题。首先是药物品种单一，当前对于便秘的治疗依旧是以泻剂和促动力药为主的对症治疗，尤其是长期刺激性泻剂的使用易造成药物依赖及惰性结肠，其次药物不良反应明显，促动力药（普芦卡必利）副作用明显，头晕头痛、恶心呕吐、腹痛、消化不良、乏力、心律失常等很常见。外科手术适应症有限，部分患者难以接受外科手术治疗理念。面对如此严峻的临床需求，当前便秘治疗领域急需一种科学有效且无副作用新型治疗手段。
便秘作为肠动力障碍的代表性疾病，近年来越来越多的研究开始关注肠道菌群与便秘患者肠道动力障碍的关系。动物实验研究报道肠道菌群与胃肠动力密切相关。动物实验研究报道肠道菌群与胃肠动力密切相关，相较于正常菌群的小鼠，无菌鼠表现为明显的胃排空延迟和肠道传输时间延长；而在无菌鼠中引入单个典型肠道菌种则会观察到肠道传输时间的改善。在上述动物研究基础上，近年来不少学者提出肠道菌群对肠道动力的作用的新机制，有研究证实破坏肠道菌群后可影响短链脂肪酸生成，使胰高血糖素样肽生成减少，进而抑制肠道传输功能。也有研究报道肠道菌群能够影响肠神经丛与巨噬细胞的互作，从而调节肠道平滑肌的收缩模式。
基于肠道菌群和肠动力之间的密切关系，近年来不少研究者尝试应用菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）来重建患者肠道菌群，从而达到治疗疾病的目的。
菌群移植（FMT），即将健康人粪便中的功能菌群，通过一定方式移植到病人肠道内，调节肠道菌群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统，为治疗肠道内及肠道外疾病提供帮助。1989年，澳大利亚悉尼消化医学中心的Borody医生及其同事，用结肠镜将粪便上清液注入到结肠，以治疗慢性便秘。近年来，国外也开展慢性便秘患者肠道粪便及黏膜菌群的基线研究，明确发现肠道菌群跟粪便性状与硬度有相关性。
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FMT于2013 年被列入美国临床医学指南，推荐用于复发难辨梭状芽孢杆菌感染的治疗。疾病范围涵盖多种肠道功能障碍性疾病及代谢性疾病。随后FMT的临床应用越来越广泛。截止目前共注册至少126项FMT 相关的临床试验，主要集中在CDI，慢性便秘，炎症性肠病及肠易激综合症等疾病方面，研究范围扩展到供体选择、移植途径及移植剂型等方法学层面。
我们团队率先在国内开展了基于16Sr RNA和宏基因组层面的便秘患者肠道菌群分析，系统的揭示了便秘患者肠道菌群存在的紊乱，同期和南京大学模式动物研究所合作，在小鼠便秘模型研究中发现移植健康肠道菌群可改善肠道平滑肌收缩，进而显著改善便秘小鼠症状。上述研究发现为FMT临床应用提供了理论基础。随后我们开展了高质量随机对照试验来探索菌群移植（FMT）治疗慢传输型便秘的有效性和安全性。研究显示，FMT组在临床改善率、临床治愈率、每周完全自主排便次数、粪便性状评分、结肠传输时间以及Wexner便秘评分方面均优于对照组（表1）。总体来看，FMT治疗慢传输型便秘安全、有效，短期治疗效果良好，但仍存在长期疗效维持不佳及移植途径有创等问题期待解决。
表1 FMT治疗与常规治疗12周后治疗效果（ITT分析与PP分析）
意向性分析 | PP 分析 | |||||
常规治疗组(N=30) | FMT组 (N=30) | P 值 | 常规治疗组组(N=24) | FMT组 (N=25) | P 值 | |
临床治愈率(%) | 13.3% (4/30) | 36.7% (11/30) | 0.04 | 8.3% (2/24) | 36.0% (9/25) | 0.03 |
临床改善率(%) | 20.0% (6/30) | 53.3% (16/30) | 0.009 | 20.8% (4/24) | 56.0% (14/25) | 0.006 |
每周CSBMs 次数 | 2.1 ± 1.2 | 3.2 ± 1.4 | 0.001 | 2.2 ± 0.5 | 3.5 ± 1.7 | 0.0003 |
粪便性状评分 | 2.4±1.1 | 3.9±1.3 | <0.00001 | 2.5±0.8 | 4.2±1.9 | <0.0001 |
结肠传输时间 (时) | 73.6±8.7 | 58.5±9.8 | <0.00001 | 71.5±10.6 | 56.4±7.5 | 0.01 |
Wexner 便秘评分 | 12.7±2.5 | 8.6±1.5 | <0.00001 | 11.3±0.8 | 8.4±1.2 | 0.0002 |
移植前后菌群分析结果大体与临床症状相对应，FMT组菌群移植后第4周多样性指数趋于平稳，随后逐渐恢复到治疗前状态；常规治疗组菌群多样性未见显著变化，FMT组症状改善的患者肠道菌群组成特点趋近于供体肠道菌群组成。针对临床研究中发现的患者需多次重复移植治疗的需要以及移植途径的有创性，我们团队探讨研发可以口服的耐酸羟丙甲纤维素包裹的肠道全菌谱干粉活菌胶囊，并利用细菌死活细胞观察和计数技术（平板计数法、激光共聚焦显微镜及流式细胞术）验证了活菌胶囊的质量，即功效等同于FMT菌液（表2），并随之建立了菌群移植的临床治疗路径，科学系统的明确了菌群移植技术治疗慢传输型便秘的机制及临床有效性。
表2 微生物平板计数结果
菌种 | FMT胶囊(log10 cfu/ml) | FMT菌液(log10 cfu/ml) | P |
双歧杆菌 | 6.18±0.34 | 7.06±0.10 | >0.05 |
乳酸杆菌 | 6.27±0.30 | 6.78±0.51 | >0.05 |
大肠杆菌 | 5.46±0.28 | 5.67±0.32 | >0.05 |
拟杆菌 | 8.12±0.14 | 8.54±0.21 | >0.05 |
通过大量基础研究及临床探索，在黎介寿院士指导下，南京总医院肠道微生态治疗中心李宁教授构建了以FMT技术为基础，联合益生菌、益生元及营养支持等手段的肠道微生态综合治疗理念。在取得医院伦理委员会批准以及江苏省卫计委新技术评定后，菌群移植技术正式在我科应用。
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在该治疗理念指导下，南京总医院普通外科肠道微生态治疗中心自2014年系统开展FMT治疗便秘、艰难梭菌感染及炎症性肠病等疾病的治疗，共治疗患者超过600人次，其中一半患者为各大型知名医院久治不愈转院而来患者，取得良好的临床治疗效果和社会赞誉度。肠道微生态治疗理念的提出，是一种开创性的治疗思路，该治疗手段具有临床治愈效果好、无明显不良反应及治疗费用低等优点 2016年中央电视台《新闻联播》及《科技之光》专题报道该项技术在便秘中的成功应用（http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/njzylining_3929584431.htm）。
图片：新闻截图
中心建立了科学规范的非营利性粪菌库以提供院内外菌群移植技术支持和临床协助，同时和国内外相关科研单位合作开展菌群移植的规范化研究及临床推广工作，研究成果多次应邀在国内外学术会议进行报告交流。也欢迎广大同行关注我们中心的微信公众号（肠道微生态治疗weishengtaizhiliao）及“好大夫”工作室（http://njzylining.haodf.com/）。
展望未来，今后应关注以下方面：
（1）肠道菌群是活的微生物，容易受到提取操作、胶囊封装保存等技术方法影响而失去活性。今后研究应着眼于实时定量检测胶囊菌群活性，建立一套科学粪菌胶囊制作流程及临床应用路径。
（2）FMT对除CDI外的肠道疾病亦有较好治疗效果及优势，应深入进行相关机制研究，扩大FMT疾病治疗谱。
（3）尽管FMT的短期副作用少，但其远期不良反应的评估还缺少充足的证据，相关的大样本随机对照临床试验需要积极开展，患者需要对可能的风险以及FMT实施过程知情同意，可借鉴美国FDA的经验，做好每个FMT案例的登记注册，为FMT临床实施提供一个全国性的大样本治疗信息库，不断完善相关政策与行为标准。
（4）虽然微生态制剂的开发有着诸多困难，考虑到市场及患者需要，相关高效微生物制剂的开发仍应是下一步的研究重点。
就如幽门螺旋杆菌的发现变革了对胃溃疡的治疗一样，我们对于肠道菌群在全身不同疾病中作用的理解将会在接下来的十几年里开创一种新的疗法。“病菌”与人体的健康与疾病息息相关，然而不论是消化系统内还是消化系统之外的病菌在不久后都有可能通过肠道微生态治疗来控制。后续仍应在具体菌株的筛选及大样本临床随机对照研究方面持续研究，应开展更多关于肠道菌群功能组学，基因组学及代谢组学方面的协同研究，需要基础研究者，临床研究者乃至相关产业及技术转化人员的共同探索，才能更好的造福患者。
参考文献：
1. Ge X, Zhao W, Ding C et al. Potential role of fecal microbiota from patients with slow transit constipation in the regulation ofgastrointestinal motility,Sci Rep. 2017 Mar 27;7(1):441. doi: 10.1038/s41598-017-00612-y.
2. Tian H, Ge X, Nie Y et al. Fecal microbiota transplantation in patients with slow-transit constipation: A randomized, clinical trial. PLoS One. 2017 Feb 3;12(2):e0171308. doi: 10.1371/journal.pone.0171308. eCollection 2017.
3. Tian HL, Ding C, Gong J, et al. Treatment of slow transit constipation with fecal microbiota transplantation: a pilot study. J Clin Gastroenterol. 2016 Jan 8. （IF：3.186）
4. Ge X, Tian H, Ding C, et al. Fecal Microbiota Transplantation in Combination with Soluble Dietary Fiber for Treatment of Slow Transit Constipation: A Pilot Study. Arch Med Res. 2016 Jul 4. pii: S0188-4409(16)30053-4. doi: 10.1016/j.arcmed.2016.06.005.
5. Tian H, Ding C, Gong J, Wei Y, McFarland LV, Li N. Freeze-dried, Capsulized Fecal Microbiota Transplantation for Relapsing Clostridium difficile Infection.J Clin Gastroenterol. 2015 Apr 28. [Epub ahead of print]
6. 李宁，田宏亮，丁超，等.菌群移植治疗肠道疾病406例疗效分析.中华胃肠外科杂志.2017:20 (1):10-16.
7. 田宏亮，丁超，马春联，等. 粪菌胶囊治疗慢传输型便秘15例临床疗效分析.中国实用外科杂志. 2016 Vol. 36 (04): 430-432.
1. 南京总医院肠道微生态治疗中心公众号
2. 李宁主任将莅临2017（第二届）人体微生物组创新未来者大会并做专题演讲。
敬请期待：
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大会主题：微生物组在临床医学中的探索
议题一-微生物组学的创新研究
议题二-微生态制剂研发及应用
议题三-粪菌移植及其创业应用的可行性
议题四-美国国家微生物组计划的意义及影响
议题五-行业高峰对话与国内资本对接
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