一览新冠潜在药物列表，汇总超300个临床试验和1300篇文献

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2020年4月13日，《美国医学会杂志》(JAMA)发表了题为《2019新冠肺炎药物治疗》的综述文章。从1300余篇文献和超300个临床试验中，汇总分析了目前新冠肺炎的药物靶标、临床试验情况及药物潜在及辅助治疗方法。基因慧编译如下。

首发 | 基因慧（GeneClub-1)编辑 | Whiteney  关键词 | 新冠肺炎
△ 图1：新冠病毒生命周期和潜在药物靶点简述，病毒诱导的宿主免疫系统反应及细胞内的病毒感染机制

■ SARS-CoV-2：病毒学和药物靶向

SARS-CoV-2是一种单链RNA包膜病毒，通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合的病毒结构刺突（S）蛋白靶向细胞。而且，宿主的2型跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2通过S蛋白促进细胞进入（译者注：新冠如何入侵人体？西湖大学研究登上Science封面）。

一旦进入细胞，病毒就合成了多聚蛋白，编码复制酶-转录酶复合物。然后，病毒通过其依赖于RNA的RNA聚合酶来合成RNA。合成了结构蛋白后，顺利完成病毒颗粒的组装和释放。

以上的病毒的生命周期步骤为药物治疗提供了潜在的靶点（如图1）。有希望的药物靶标包括非结构蛋白（例如3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，木瓜蛋白酶样蛋白酶，RNA依赖性RNA聚合酶）等，它们与其他新型冠状病毒（nCoV）具有同源性。其他药物靶标包括病毒进入和免疫调节途径。表1总结了COVID-19的某些建议治疗或辅助疗法的作用机理和主要药理参数。

■ 正在进行的新冠治疗临床试验

截至2020年4月2日，通过ClinicalTrials.gov搜索关键词，发现有351项相关的临床试验，其中有291项是专门针对COVID-19。

在这291项临床试验中，约有109项用于治疗成年患者COVID-19的药物治疗。在这109项中，有82项是干预性研究，有29项是安慰剂对照试验。按照阶段分类，有11个4期，36个3期，36个2期，4个1期，和22项试验未按阶段分类或不适用分类。

■ 扩展适用症的药物
以前用于治疗SARS和MERS的药物，是治疗新冠肺炎的潜在药物，对这些药物治疗数据的综合分析发现，目前还没有一种有特效的药物治疗方案。结合药物体外活性和临床数据，几种最有希望的药物被重新用于治疗新冠肺炎。

1. 氯喹和羟基氯喹（Chloroquine and Hydroxychloroquine）

氯喹和羟基氯喹通过抑制宿主受体的糖基化、蛋白水解和胞体内酸化来阻止病毒进入细胞。，在防治疟疾，治疗包括系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）在内的慢性炎症疾病方面有着悠久的历史。

2. 洛匹那韦（Lopinavir）/利托那韦（ritonavir）洛匹那韦/利托那韦是美国FDA批准的治疗艾滋病病毒的口服联合药物，它通过抑制3-chy-motrypsin-like蛋白酶发挥作用，证明其对新型冠状病毒也有体外活性。 

3. 其他的抗逆转录病毒药物包括蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂，经酶活性筛选鉴定为具有SARS-CoV-2活性。体外细胞模型显示darunavir对SARS-CoV-2具有抑制作用。这些药物在新冠肺炎治疗中没有人类临床试验数据，但是关于darunavir/cobicistat的RCT试验目前正在中国进行中。 

4. 利巴韦林（Ribavirin ）利巴韦林是抗非逆转录病毒药，可抑制依赖病毒RNA的RNA聚合酶。它对其他nCoVs的活性使其成为新冠肺炎治疗候选药物。但是，其对SARS-CoV的体外活性有限，需要高浓度剂量来抑制病毒复制，因此需要高剂量和联合治疗。 

5. 其他抗病毒药物奥司他韦（Oseltamivir）是一种神经氨酸酶抑制剂，被批准用于治疗流感，但目前没有文献证明其对SARS-CoV-2的体外活性。Umifenovir(也称为Arbidol，阿比朵尔)是一种很有前途的抗病毒药物，其独特的作用机制是针对S蛋白/ACE2的相互作用，并抑制病毒包膜的膜融合。 

6. 其他类型药物α干扰素和β干扰素已经被用于新冠病毒的研究，由于β干扰素在其对抗MERS中展示出活性。大多数发表的研究结果是与利巴韦林，或洛匹那韦/利托那韦的联合用药治疗的；与其他药物相似，治疗延误可能会限制这些药物的疗效。

■ 研究中的新药
7. 瑞德西韦（Remdesivir）瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，其正式名称为GS-5734。该药物是在筛选对RNA病毒(如冠状病毒科和黄病毒科)具有活性的抗菌药的过程中发现的。目前Remdesivir是一种很有前途的潜在治疗新冠病毒的药物，具有广谱、高效的体外活性对抗nCoVs。 

8. 法匹拉韦（Favipiravir）

法匹拉韦以前被称之为T-705，可以用于抑制RNA聚合酶，阻止病毒复制。Favipiravir的大部分临床前数据来自于流感和埃博拉病，该药物对其他RNA病毒也表现出广泛的活性。

■ 辅助治疗药物

目前，在缺乏对新冠病毒的有效治疗方法的情况下，新冠肺炎患者的护理仍然是支持性护理为主，对患者从有症状的门诊管理到全面的护理支持。目前，主要有3种辅助疗法值得被特别提及，分别是糖皮质激素、抗细胞因子或免疫调节剂，以及免疫球蛋白疗法。 

9. 糖皮质激素(Corticosteroids)

炎症反应可能导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，糖皮质激素可减少肺部的炎症反应，但是这种治疗也会导致病毒清除的延误和继发性感染风险的增加，因此，总体来说，糖皮质激素的潜在危害和缺乏已被证实的治疗益处，提醒除RCT（随机临床试验）的新冠肺炎患者外，其他新冠肺炎患者不要使用糖皮质激素，除非有明确的指示，如出现慢性阻塞性肺疾病恶化或难治性休克。 

10. 抗细胞因子或免疫调节剂

新冠肺炎的另一种潜在的辅助治疗方法是单克隆抗体，其能够针对关键的炎性细胞因子或先天免疫应答的其他方面；肺和其他器官严重损伤的潜在病理生理学原因是由放大的免疫反应和细胞因子释放，或“细胞因子风暴”引起的，基于中国早期的一系列病例研究，认为IL-6可能是这种失调的炎症反应的关键驱动因素。因此，针对IL-6的单克隆抗体理论上可以抑制炎症反应并改善临床结果。 

11. Tocilizumab（托珠单抗）

托珠单抗是一种IL-6受体阻断剂，是FDA批准的用于治疗类风湿性关节炎和细胞因子释放综合征的。托珠单抗已被成功用于小部分重症新冠肺炎患者的治疗；目前托珠单抗和托珠单抗联合用药的一些RCTs正在中国开展，并已被纳入当前的中国国家新冠肺炎治疗指南中。

12. Sarilumab

Sarilumab是另一种被批准用于治疗RA的IL-6受体阻断剂，目前正在进行一项多机构、双盲、2/3期的试验，研究对象为重症的新冠肺炎患者。其他的正在中国进行临床试验或可在美国扩大使用范围的的单克隆抗体或免疫调节剂还有bevacizumab、fingolimod 、eculizumab。 

13. 免疫球蛋白治疗

新冠肺炎另一种潜在的辅助治疗方式是使用恢复期血浆或超免疫球蛋白。这种治疗的基本原理是，来自康复病人的抗体可能有助于清除游离病毒和受感染细胞的免疫。 

预防新冠病毒未来爆发的最有效方法是开发一种提供免疫性保护的疫苗，不过至少需要12-18个月才能广泛部署疫苗。

■ 目前新冠肺炎临床治疗的经验及建议
在美国疾控中心的指南中特别提到，除非有其他特殊原因，否则应避免使用糖皮质激素。对于试验性治疗方案，特别是瑞德西韦（remdesivir），它是作为人道主义使用或正在进行临床试验的用药选择。

同样，世卫组织（WHO）在临床管理指导文件(截至2020年3月13日)建议：“在临床试验之外不要将常规给予系统性皮质类固醇用于病毒性肺炎的治疗”，并指出“试验性抗新冠肺炎疗法应该只在批准的、随机的、对照的试验中使用”。
在药物治疗方面，基于部分药物的可用性，世卫组织最近宣布计划启动一项名为“SOLIDARITY”的临床试验（附表2），包括remdesivir、chloroquine or hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir等药物在内。中国武汉的金银潭医院、中南医院、4家新加坡医院以及来自中美其他的确诊病例参与了临床试验。

▼ 附表1：新冠肺炎潜在/辅助疗法的机理和药理参数

▼ 附表2：WHO组织的“SOLIDARITY”的临床试验

▼ 附表3：新冠肺炎临床治疗指导方案及其他相关资源

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