Nature子刊 | 我国基因治疗三大现状，发展空间巨大
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【导语】目前，FDA批准了4款基因治疗产品，临床研究有900余项IND申请，我国尚无一款获批，登记的临床试验仅20余个。与此同时，在国家药监局启动“中国药品监管科学行动计划”中，细胞和基因治疗产品等首批立项，多个罕见病以及癌症亟待基因治疗药物。我国目前基因治疗领域现状如何？基因慧回顾今年上海交通大学研究者在Nature子刊Gene Therapy发表的综述来分析讨论。文章 | 基因慧 编辑 | Dylan 关键词 | 基因治疗
一、基因治疗监管：风险管控下协调发展
根据综述（DOI:10.1038/s41434-020-0163-7），我国早在1993年就首次出台了基因治疗方面的监管政策，经历了三个阶段的演变：
1）20世纪末，监管相对宽松，技术和药物的两条监管路径
2）2000-2015年，监管仍宽松，监管范围扩大
监管范围涉及基因治疗的药物临床试验、质量控制、辅助生殖、伦理审查、干细胞治疗等。2009年，卫生部发布了医疗技术临床应用管理办法，将基因治疗列为第三类医疗技术。特别的，2003年，卫生部根据《人类辅助生殖技术管理办法》（2001年），制定了禁止以生殖为目的进行基因治疗临床试验的政策。
3）2016年至今，风险控制下协调发展受“基因编辑婴儿”事件的影响，中国正在加强生物安全、基因技术、生物医药等领域的立法。特别地，将胚胎基因编辑纳入刑法。《生物安全法》的颁布提上日程。
■ 我国1993-2019年基因治疗政策
综述列举了我国自1993-2019年基因治疗的监管政策（如下图1），对照FDA相关政策对照。可以看出，自2016年后，我国政策相对保守同时宏观。FDA连续颁布了基因治疗的微生物载体、视网膜疾病、罕见病、血友病等相关的学术及工业指导（Guidance）。
图1：1993-2019年我国基因治疗的监管政策
（来源：Yu Jia Cai et al. Gene Therapy）
受个别事件的影响，受基因编辑技术牵连的基因治疗领域与政策强关联，而针对体细胞基因编辑以及寡核苷酸疗法等方式的基因治疗，仍需细化政策指引。
在基因治疗的发展早期，核心痛点是缺乏有效的载体工具将外源基因递送到细胞中。这一问题直到20世纪80年代病毒载体被发明得以推动。但正如大部分新兴技术而言，关键技术突破后的"非理性狂热“后导致1999-2000年数个恶性事件发生——1名18岁的男孩在接受基于腺病毒载体的基因治疗后死于严重的炎症反应。次年，使用基于gammaretroviral vector（一种病毒载体）的基因疗法治疗X连锁重症联合免疫缺陷症（SCID-X1）导致了近半数患者患上了T细胞白血病——之后的12年，随着全球产业环境及政策的”回声“，临床研究和产业的热潮褪去。
打破寂静，带来基因治疗新的春天的消息是，2012年Glybera在欧洲获得批准——来自荷兰一个中小企业UniQure开发，全球第一个针对遗传性疾病（脂蛋白脂肪酶缺乏症）的基因治疗产品。尽管它价格高昂（111万欧元），获批四年仅使用一次，但它带来的市场效应远大于自身销售价值。紧接着，超过10款基因疗法产品在全球获批上市（如图2）。
图2：2003-2020年全球批准的基因治疗药物
（来源：Yu Jia Cai et al. Gene Therapy）
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对于我国，在基因治疗研究的”非理性狂热“阶段，我国在1991年开展了全球第二项基因治疗临床试验（针对血友病B），并在2003批准了世界上首款基因治疗产品Gendicine（用于治疗晚期头颈癌的重组人p53腺病毒注射液，又名”今又生“）。尽管”今又生“定价3380元一针，仍然无法进医保，让患者难以支付，同时遭遇知识产权纠纷以及市场困境，终究成为尴尬的第一。而此后至今，我国尚没有一款基因治疗产品获批上市。据综述，相关临床试验近20余项（对比FDA的IND申请超过900余项）。
图3：我国正在进行基因治疗临床试验
（来源：Yu Jia Cai et al. Gene Therapy）
三、基因治疗技术产业发展：市场亟需，前景可期
广义的基因治疗，是癌症治疗的主流技术之一，更是我国两广地区高发的地中海贫血、血友病、囊性纤维病等其他遗传性疾病（或罕见病）的重要治疗方法。以下举两例来说明当前需求和进展。
■ 血友病
据报道，我国血友病患者超10万人，而且尽管按照75高报销比例的地区来看，每年的检查和理疗费用达到8万元。尚无有效的治疗方法。
我国虽然早在1991开展的首个血友病基因治疗临床试验针对的就是血友病，但直到26年后，才出现新的临床试验开展，例如NCT04135300（静脉输注基于AAV的基因疗法BBM-H901用于治疗血友病B）、NCT03217032（慢病毒FVIII基因修饰HSPC移植用于治疗血友病A），状态均在临床试验入组过程或更早阶段。
对照全球情况有较大的差距。2019年，美国制药企业拜玛林（BioMarin Pharmaceutical）（Nasdaq：BMRN）宣布，旗下全球首个血友病基因疗法valoctocogene roxaparvovec获欧洲药监局加速审批资格；2020年，FDA推迟其生物制品许可申请，获批时间预估最早至2021年底上市。
■ β-地中海贫血
根据我国发布的《重型β地中海贫血的诊断和治疗指南（2017年版）》，我国每年至少有上万例重型β地贫患儿出生，严重的慢性进行性贫血，需依靠输血维持生命，3～4 周输血1 次，随年龄增长日益明显。患有该症的患儿往往活不过5岁。
从上图2可以看出，我国β-地中海贫血基因治疗仅包括3项，且尚未完成临床试验入组招募。同时，部分企业和医院合作开展了相关了研究，取得初步进展。据北京五加和企业官方报道，第一例采用基因治疗重型β地中海贫血的患者，于2017年12月在广州南方医院顺利完成细胞产品回输；2020年7月，上海邦耀生物宣布，与中南大学湘雅医院合作首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的临床试验取得初步成效。
对照全球进展，我们在药物研发上面仍需加速。2019年5月，蓝鸟生物（bluebird）的基因疗法Zynteglo获得欧盟有条件批准，用于适合造血干细胞（HSC）移植但没有人类白细胞抗原（HLA）匹配的HSC供体、年龄在12岁以上、非β0/β0基因型输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的治疗，治疗价格约为180万美元。
四、展望未来：如何发展我国基因治疗
展望未来，综述里着重提到，目前基因治疗的难点——载体。除了载体对治疗的有效性之外，载体致癌的安全性控制也是研发重点。
目前的载体包括病毒载体（慢病毒载体、逆转录病毒载体、腺病毒载体和AAV等）和非病毒载体（质纳米颗粒和转座子等）。在我国，载体研发集中于非病毒载体，这类载体包括诸多挑战，例如如内吞作用、内体逃逸和细胞内释放等。
如何发展我国基因治疗？结合综述，有以下三点可以去推动：
■ 加强市场教育作为一种新兴疗法，基因治疗正在改变制药行业的面貌，但它还远未成熟，即应允许有探索的时间和空间。当发生严重不良事件时，公众的态度以及引导可能直接决定了基因疗法的命运。
■ 推动投资环境在数字技术支持下，虽然改善了此前“10年10亿美金”现状，但对于临床试验的长周期高投入仍有作充分准备，将对产业化起着关键作用。例如，2018年8月，博雅辑因完成亿元Pre-B轮融资，11月在广州南沙启动基因编辑治疗基地，实现GMP量产，准备针对β地中海贫血的地中海贫血。再例如，广州瑞风生物在联想之星资本支持下，利用CRISPR等技术进行地中海贫血等罕见病基因疗法开发等。
■ 更“简化”的监管更好地协调不同的监管规范并简化特别条件下规范，可能有利于我国基因治疗的研究和产业发展。
参考资料：
1. Dawei Wang，Kang Wang，Yujia Cai，An overview of development in gene therapeutics in China， Nature，2020
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☆ 发布产业大数据平台优脉通YourMap
☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员
☆ 发布数十份基因及数字生命健康领域行研报告
☆ 主办数字健康私董会、大湾区生命健康创新论坛
☆ 广东省精准医学应用学会政策研究应用分会常务委员
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