广卫君从广东省人民医院获悉，10月9日晚，吴一龙教授团队牵头开展的血液分子残留病灶（MRD）动态监测预测局部晚期肺癌放化疗疗效的前瞻性研究结果，在国际医学顶刊杂志《癌症细胞》（IF：50.3）上发表。该研究不仅进一步证实了MRD持续阴性者即为潜在治愈人群的重要事实，更首次提出“放疗早期MRD清零”概念，未来或可使部份患者避免过度治疗。文章第一作者为广东省人民医院、广东省肺癌研究所潘燚教授、张嘉涛博士，通讯作者为广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授、周清教授。肺癌是人类癌症致死的重要原因，非小细胞肺癌占所有肺癌患者的85%，其中局部晚期占比高达35%。近年研究显示，针对不可切除的局部晚期非小细胞肺癌，根治性放化疗+巩固免疫治疗可将患者的5年无进展生存提高14%，减少近50%的肿瘤复发风险，成为新的标准治疗。但这种治疗模式带来了新的问题是：20%的患者经放化疗后已达到治愈，继续进行免疫治疗并不能带来生存获益，反而增加患者的不良反应和经济负担。而通过影像学检查并不能找到放化疗治愈的患者。首次提出：放疗早期MRD清零
或使部分患者避免过度治疗
2019年，吴一龙教授牵头设计肺癌MRD研究的三部曲，并在第一阶段的研究中发现，对早中期肺癌术后患者进行外周血MRD动态监测，可预测患者复发风险。（此前报道）而此次研究，是针对接受根治性放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，探索MRD在放化疗期间的动态变化特征以及临床应用价值。该研究共入组139名不可手术局部晚期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗及免疫巩固治疗期间的不同关键时间节点抽血，包括基线、放疗前、放疗中、放疗后以及免疫治疗每3-6个月，最终共收集了761个血液样本进行MRD检测。
▲图2. 研究设计图
数据显示，在放化疗进行到2/3阶段时，已有一部分患者外周血MRD的浓度明显下降，提示肿瘤对放疗有反应。更重要的是，在这个阶段若达到MRD清零，无论患者是否接受后续的免疫巩固治疗，其预后都是一样的；若没达到清零，患者接受免疫巩固治疗的预后，远优于不接受治疗。“也就是说，通过对放化疗患者的MRD动态变化监测，我们不仅可以实现精准的预后分层，还可以预测免疫巩固治疗的疗效。”团队成员张嘉涛博士表示。
▲图3. 放疗MRD动态变化及早期清零预后、疗效预测
为此，团队创新首次提出“放疗早期MRD清零”概念，定义这个阶段MRD清零的患者，即为放疗中/后的MRD阴性患者，而这部分患者可能不需要接受长期的巩固免疫治疗。据介绍，目前广东省肺癌研究所正开展一项真实世界研究，若进一步验证这一结果，未来或可使一部分患者免去过度治疗。MRD的阴性预测价值是另一个重要指标，吴一龙教授团队既往在早中期肺癌术后患者的研究中就发现，若患者术后一直保持MRD阴性，则复发风险极低，可被认为是潜在治愈人群。而此次局部晚期研究又进一步证实了这一重要结论——在放化疗结束后一直保持MRD阴性的患者，2年无进展生存率高达88.4%。此外，目前研究共90人发生了肿瘤复发，除了2人MRD检测阴性，其它88人都能在复发前提前检测到MRD阳性，MRD检测灵敏度高达97.8%。▲图4. MRD灵敏度及持续阴性者生存
“尤其是脑转移信号，在早中期肺癌术后患者中很难检出，但在局部晚期放化疗的患者当中，可100%捕捉，这是一个新的发现。”张嘉涛博士表示，相对于常规影像学而言，MRD检测可提前4个月发现肿瘤复发信号，且把人群分得特别“极端”——百分百复发和绝对不会复发，“不存在中间反复清零又复发的可能性。精准的检测结果，为医生和患者后续选择治疗方式提供重要参考。”广卫君还了解到，对患者的基线血进行MRD检测，不仅精准，还能够提升患者的体验感，研究团队首次提出blood-informed（血液来源的突变）是局部晚期肺癌患者MRD检测的必要补充。以往的MRD检测都是需要匹配组织的基因检测信息，尤其是针对术后患者，组织的基因突变信息加入可提高检测灵敏度。但对于局部晚期肺癌而言，穿刺活检拿到足够的组织进行基因检测并非易事。张嘉涛博士告诉广卫君，此次研究发现，基线血检测能显著提高整个检测的灵敏度，也就是说，“局部晚期肺癌患者以后可避免反复穿刺活检的痛苦，仅抽血检测即可。”
▲图5. 血液来源MRD检测必要性
据介绍，广东省肺癌研究所几项前瞻性MRD临床试验也正筹备进行中，相信在不久的将来，会给肺癌患者带来更为切实的利益。
记者 | 苏海宁
编辑 | 尹蓁 责编 | 张秀丽
通讯员 | 郝黎 张蓝溪
广东卫生在线全媒体团队出品