“新常态”：对生物工艺强化和连续生物工艺不断变化的认识

本文节选自《New Normal":Changing Perceptions on Bioprocess Intensification and Continuous Bioprocessing》，详细内容，请参考原文。

工艺强化和连续生物工艺目前仍是没有清晰、一致定义的概念。可能包含(或不包含)的内容经常会有很大的差异，在某些方面，更多的是关于“雄心勃勃”的目标设定，而不是实际的创新采用。例如，工艺强化基本上包括任何新的或改变的生物工艺技术或支持性工作，只要其可以提高产量和产率、降低成本、增加速度、在更小的空间内完成工作、以及使用相同的或更少的需求（成本、设备、人员、时间、空间）来制造更多产物。生物工艺强化并不是新的概念- 这是生物工艺和所有制造组织努力追求的目标，不仅包括改进现有的工艺，还包括创造新的生物工艺，如使用灌流替代批次工艺，或深层过滤替代离心。连续生物工艺已经在许多其它行业实现，所以它不是一个新事物。

工艺强化也被应用于降低批次失败，提高API（活性药物底物）和药物产品质量。目前，关于连续生物工艺的讨论主要围绕上游灌流和下游连续层析的问题。其背景通常是在这些技术取代批次工艺，而不是简单的工艺强化。

促进工艺强化的趋势

在过去的几十年里，随着生物工艺行业的成熟，工艺改进和效率已经成为生物工艺的主要趋势。我们关于生物制造能力的年度报告一直表明，直到去年COVID-19大流行爆发之前，最大限度地提高生产率和效率一直是最重要的单一趋势。在当前的危机中，效率对于制造商和他们的供应商来说可能变得更加重要。事实上，当今最热门的大多数生物工艺趋势通常基于促进效率和生物工艺强化：

• COVID-19大流行正在加速许多已经存在的趋势。涉及工艺强化的一些COVID-19针对性趋势包括供应链的加强；随着灵活性变得更加关键，更多的一次性使用系统的采用；以及提高自动化程度，以减少对内部员工的依赖

• 持续提高的细胞培养滴度(工艺强化)允许使用更小规模的设备和工厂。去年，平均滴度为3.53 g/L，较2008年显著上升，2008年统计的生物反应器的平均滴度为1.95 g/L

• 生物工艺的不断“缩小”正在加速一种趋势，即更小规模的新生物工艺生产线和设备，更小的占地面积，降低资本支出成本等

• 越来越多的人采用一次性使用系统。这包括大多数一次性使用市场的增长，包括采用2000升以下生物反应器用于商业规模生产的生产线。虽然这不一定是生产力的提高，但已证明这增加了生产的灵活性和效率

• 更多地采用模块化生物工艺系统也可以加快工厂的调试并提高灵活性

• 更好的自动化，包括传感器、数据记录和处理等

• 优化的规模放大和缩小选项，以及相关的建模和工艺优化

• PAT和其它数据丰富的质量倡议，经常可促进优化的生物工艺，发现问题等

• 通过优化细胞培养方法、培养基、添加物、培养基优化方法等进行工艺优化

• 优化生物工艺硬件，包括软件和控制系统

• 增加连续生物工艺技术的采用，包括上游灌流和下游连续层析

• 提高种子生物反应器的规模以及细胞库中冻存细胞的数量，减少种子扩增所需的时间和步骤

关于生物工艺强化和生产产率的观点

BioPlan生物制药生产能力年度调查评估了生物工艺专业人员对行业状态的看法。现在已经是第18个年头了，我们评估了122位生物工艺决策者关于包括生物工艺强化和与连续生物工艺相关的决策过程等问题的不断变化的观点。

在COVID-19危机期间，大流行应对是我们研究中最经常引用的趋势(有20.8%提及)，这并不出人意料。然而，在过去六年中，“生产产率/效率”是最常被提及的“最重要的单一运营领域”。（今年，我们看到其急剧下降，只有5.4%提及在2021年这仍然是最重要的领域。相比之下，去年有近15%的人提到了这一点。)我们预计，一旦危机得到解决，人们将再次关注这一领域。对许多其它问题的答复也继续表现出对效率和强化的高度关注和兴趣。

图1：2014-2021年最重要的生物生产趋势或领域

评估连续生物工艺

衡量全球对连续生物工艺和强化工艺的兴趣和需求的一个关键因素是衡量行业中表明它们正在积极或非正式地评价技术的用户的百分比。超过三分之二的业内人士表示，他们的工厂将在未来12个月内评估或测试连续或强化技术。自2016年以来，这一比例一直在稳步上升，当时有48.3%的人表示他们将对这些技术进行评估。在考虑上游连续技术的测试或评估时，也发现了类似的结果(今年为61.4%，2016年为51%)。

图2：在2016至2021年的各年调查中，表示未来12个月会评估或非正式测试连续上游技术的工厂所占的比例

图3：在2016至2021年的各年调查中，表示未来12个月会评估或非正式测试连续下游技术的工厂所占的比例

生物工艺强化和产能

许多工厂正在评估这些创新技术，因为它们需要避免产能限制。产能与生产效率密切相关，是生物工艺的主要挑战，而技术解决方案可能至关重要。今年，我们在研究中发现，受访者认为最需要解决的问题，是采纳和兴建新的一次性使用设施(36.9%的受访者持相同观点)。接下来是在工厂采用更多的自动化。相比之下，在2021年的初步数据中，开发更好的连续下游技术的比例为32.4%(2020年为34.1%)。

工艺强化和连续生物工艺可以用来解决产能限制问题，行业正在要求创新供应商开发更好的连续方法，特别是在下游方面。

供应商应该开发什么?

供应商也在应对这一挑战。但即便是供应商，其资源也有限，必须将研发重点放在需求最大的领域。在我们的研究中，我们发现“连续生物工艺- 下游”被33.9%的行业人员认为是供应商应该集中他们的能力去开发的领域。这也是今年最受关注的领域，击败了优化Protein A填料、自动化和软件。

事实上，整个行业都在这些技术的开发上投入了大量资金，Pall、Cytiva、Millipore、Sartorius等公司都在继续推进下游技术的开发和应用。这包括从研发到工艺开发的规模放大，以及基于灌流模式的GMP工厂。在下游，与传统的批次模式层析柱相比，有些层析方式已经能够显著降低ProteinA的成本。

而灌流的上游经济性正通过多个平台显示出效益。强化的灌流生物反应器正在被评估，不仅仅是因为它们的技术效益。在灌流生物工艺中，细胞通过优化的补液，生长到非常高的密度。产物通过交替式切向流(ATF)过滤(由Refine Technologies开发，现已被Repligen收购)连续收获。

技术评估和采用之间的滞后时间

尽管对这些新的连续技术有明显的兴趣，但最终用户对这些新技术的实际预算和支出似乎有些滞后。例如，当我们问去年新增预算支出前三名是什么时，我们发现上游或下游的连续生物工艺并没有排在首位。事实上，行业在自动化、细胞培养基和一次性使用生物反应器等方面的支出超过了其它领域。因此，尽管人们对这些新技术的兴趣很高，但在它们完全融入GMP生物工艺技术之前，开发这些新技术的供应商可能需要时间、耐心和资源。这在一定程度上是因为，与“侵入性”较小的技术(如细胞培养更改)相比，改变生产策略和模式需要对整体生物工艺策略的影响进行更深层次的评估。

其它的BioPlan研究继续证实，连续生物工艺的实际采用仍然相对较低，现在采用率在迅速增加，但主要是由于基于一个相对较低的基线，且通常不用于API生产。今天，大多数灌流技术被用于优化种子扩增操作；灌流还很少在500升以上规模使用，这通常是大多数一次性使用灌流系统当前的“熔断线”。大多数采用的灌流在于小型或中型规模，进行商业化生产时，大多数用户会选择一次性使用，但也有用户会回归到基于不锈钢的生物工艺。

对采用连续和工艺强化技术有所犹豫的原因

工厂对采用灌流技术有所犹豫的主要原因是工艺操作的复杂性。事实上，当被问及他们对灌流工艺和补料分批工艺的关注时，我们发现67%的受访者认为灌流工艺涉及的操作复杂性比批次工艺更值得关注。其它关键的比较因素包括，66%的受访者认为工艺开发是一个挑战，上游开发和表征时间更长(61%)。只有39%的受访者提到了灌流相关的各种费用。但是用于经济建模的“使用中”数据仍然有限，而且在很大程度上，与灌流技术的经济性相关的案例研究还相对较少。

总结

工艺强化是生物工艺领域的一个持续趋势。当大量的注意力正指向连续生物工艺的概念时，我们看到不断引入的渐进式工艺强化步骤。工艺强化是真实的，当它发生时，会被普遍承认，并且仍然是实现生物工艺的主要目标的一个因素：更有效，更快，更便宜的生物工艺。然而，采用这些新颖的生产战略不仅在于经济方面的原因，也在于在一个受严格监管的环境中管理日益复杂的工艺的能力。

我们发现生物工艺行业继续对潜在的机会感到兴奋，而且该行业对评估这些技术的兴趣明显在增长。但目前，由于相对较少的生物制药专业人士大规模地采用了完整的灌流或连续下游纯化技术，决策者和他们的供应商都在密切关注这些技术将如何在下一代管线疗法中实际应用。

原文：R.A.Rader, The "New Normal":Changing Perceptions on Bioprocess Intensification and Continuous Bioprocessing,Bioprocess Online, 2021.

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