司美格鲁肽增加阳痿风险4.5倍？可能大家都想多了

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说司美格鲁肽是当下最红的药物绝非夸张，凭借超强的减肥能力，尽管中国不仅未批准司美格鲁肽用于减肥，连高剂量的减肥版都没引进，仍不影响各种司美格鲁肽减肥种草。
但药红是非也会多，司美格鲁肽以及同类GLP-1药物如今被关注的早已不只是为2型糖尿病降糖，为肥胖症减重，而是方方面面都被拿到放大镜下仔细观摩。
像5月22日，International journal of impotence research——《国际阳痿研究杂志》上发表了一篇论文，显示使用司美格鲁肽可能增加男性阳痿风险：这文章一出来可得吓坏不少人，毕竟尽管医学上用司美格鲁肽减肥是为肥胖症患者控制体重，希望获得健康收益——比如逆转肥胖症带来的各种健康风险，可现实中很多用司美格鲁肽减肥的人就是求个医美。为了好看搞的面子工程，一不小心把自己搞不行了，那还了得。
可看完这篇论文，我只能说，关于用了司美格鲁肽，到底“行不行”这事儿上，应该是大家想多了。
来看研究，这是一项真实世界数据分析，利用电子医疗档案数据库TriNetX比较同属于肥胖症的18-50岁男性，使用司美格鲁肽与未使用司美格鲁肽，确诊勃起功能障碍（Erectile dysfunction，即ED或阳痿）或使用治疗ED的药物处方（如万艾可等PDE5抑制剂）的比例。
研究通过电子医疗档案找到了3094名18-50岁拿到了司美格鲁肽处方的肥胖症男性患者，以及与这3094人类似的对照（同样有肥胖症但没有司美格鲁肽处方）：值得注意的一点是司美格鲁肽组的平均BMI更高，38.65，尽管对照组也有37.15，但二者之间有显著差异。也就是该研究里，使用司美格鲁肽的人明显更胖。
比较拿到司美格鲁肽处方至少一个月后，阳痿（ED，确诊或拿到了阳痿治疗药物处方），确诊雄性激素低下（Hypogonadism），确诊前列腺肥大（BPH）的比例，前两者都是司美格鲁肽组更高，前列腺肥大没有区别：
阳痿的比例司美格鲁肽组达到了1.47%对照只有0.32%，风险增加了4.5倍！这么高的风险一看还不得把男同胞们给吓傻了。首先得说，司美格鲁肽组实际出现勃起功能障碍的比例很低，只有1.47%，对于平均BMI都奔向40的“受试者”们来说，司美格鲁肽带来的减重健康收益会远远大于如此低比例的“不行”——原论文作者也是如此认为。
更重要的是，进一步分析该研究会发现缺陷很多，没必要太在意。其一，就像前面提到的，司美格鲁肽组BMI显著高于对照组，肥胖与勃起功能障碍有相关性，也就是肥胖症患者有更高的风险出现ED。因此，当司美格鲁肽组与对照组的ED比例不同时，就要考虑两组人显著不同的BMI是否有影响。其二，该研究里的司美格鲁肽组只是拿到司美格鲁肽的处方，而对照组是病历里没有司美格鲁肽处方记录。这和实际使用司美格鲁肽与不使用司美格鲁肽是不同的。即便在司美格鲁肽肥胖症的三期临床试验里，也有约7%的受试者因为副作用退出。而现实世界里司美格鲁肽这些GLP-1药物又是滥用极为严重，一些糖尿病患者会出售自己的药物，有些没有处方的人也会通过非正规渠道购买。上述因素也会对这项研究分组的可靠性产生影响。
其三，这项研究也没考虑司美格鲁肽带来减重效果后的复杂影响。比如体重变化对人的心理影响，减重后，是否会更想要证明自己身体好？有更大动力对各种自觉有问题的地方求医问药？毕竟肥胖症与自卑是高度相关，有肥胖症的人也更羞于求医。确诊ED与拿到治疗ED的处方，前提是敢找医生问问。现实世界里用了司美格鲁肽的肥胖症患者，求医行为会和没用（没减重）的人一样吗？古人云温饱而思淫欲，万一如今是先瘦身而思淫欲呢？若跳出这一项研究，看看司美格鲁肽等GLP-1类药物对男性性功能的影响，会发现有很多充满矛盾的结论。
2014年的一个病例报道：
一位男性使用利拉鲁肽（和司美格鲁肽一样是GLP-1药物，需要每天打一针，且控糖减重效果均不如司美格鲁肽）后出现精子质量下降，停药后恢复。
这案例看着很吓人，是吧？可这只是单独的个案。去看其它基础研究以及更大数据量的分析，不少指向GLP-1类药物可能有助于男性生殖系统。
基础研究角度，睾丸也有GLP-1的受体，即GLP-1R表达。在小鼠里敲除GLP-1R，也就是让GLP-1这条激素调节通道彻底失效，小鼠的睾丸会变小。而在高脂饮食下小鼠的精子产量与质量都会下降，加入GLP-1——想象成给小鼠打司美格鲁肽等GLP-1药物，可以恢复精子产量与质量。如果看勃起功能障碍的生理学机制，很重要的一点是内皮细胞功能紊乱。内皮细胞释放一氧化氮，舒缓男性生殖器相关的平滑肌，让血管舒张，更多血液进入丁丁，才能形成勃起。内皮细胞释放一氧化氮不足会导致ED——这也是1998年诺贝尔生理学奖研究的内容，一氧化氮在心血管功能中的作用，不过更常见的说法是伟哥拿了诺奖。目前有不少研究显示GLP-1似乎是改善内皮细胞功能，结果应该是维护内皮细胞产生一氧化氮的功能。如果看GLP-1类药物使用者的分析。2022年一项荟萃分析，也就是把当时能找到的所有与GLP-1药物有关的人体研究都放到一起分析，发现对于雄性激素低的肥胖症男性，无论是否有2型糖尿病，GLP-1类药物（不光是司美格鲁肽，还有利拉鲁肽等）是改善雄性激素水平。不过改善非常小，这项荟萃分析也指出能找到的相关研究人群异质性很高，有些样本量也不大，需要进一步研究。

一些人看到这些互相矛盾的研究结论估计都烦了：到底司美格鲁肽导不导致阳痿，就给个行或不行吧。

很遗憾，真没那么简单。ED本身成因复杂，前面说的一氧化氮信号通路出了问题只是最直接的机理，可上升到造成ED的原因，心血管疾病、肥胖症、2型糖尿病、肾脏疾病等其它疾病都会增加ED风险，有些ED还是心理导致。

司美格鲁肽等GLP-1类药物可以帮助肥胖症患者降低体重，帮助2型糖尿病患者控制血糖。大型临床试验还证实司美格鲁肽对肥胖症患者有降低心血管疾病风险的作用，对糖尿病患者也有降低肾脏疾病风险作用。不难想象，对于一些肥胖症或2型糖尿病患者，缓解这些与ED高度相关的疾病状况，就让司美格鲁肽有改善ED的潜力。可另一方面，GLP-1类药物减肥的主要机制之一是作用于中枢神经系统抑制食欲，有些研究显示GLP-1类药物可能绕开了带来快感的多巴胺释放——这是为什么司美格鲁肽有潜力用于戒酒解毒。但对其它欲望的影响呢？我们并不清楚。某种程度上，司美格鲁肽导致ED有点像去年欧洲药监局检查GLP-1药物是否增加自杀风险（链接）。两个都是非常复杂，有多种因素影响的表现，而司美格鲁肽的使用人群又有着多个与ED，以及能导致自杀行为的抑郁、焦虑高度相关的风险因素（肥胖症以及与肥胖症相关的各种基础疾病）。这使我们很容易观察到一些所谓的司美格鲁肽导致XX的“迹象”。可要明确“迹象”是真相还是假象，就需要更细致完善的研究，比如有良好对照又尽量排除偏倚的大型临床试验。
而过往多个GLP-1药物的临床试验让我个人对司美格鲁肽让男人不行的观察现象极为怀疑。
2021年发表的上一代GLP-1药物度拉糖肽长达8年的2型糖尿病REWIND临床试验显示使用度拉糖肽降低ED风险约8%，降低严重ED风险11%：除了这种“看到”，还有一些“没看到”，也让我怀疑司美格鲁肽导致阳痿的说法。ED在40岁以上男性里很普遍，约40%的40岁男性受ED影响，而5%有严重ED。尽管司美格鲁肽肥胖症的3期临床试验里女性受试者占比达7成以上，可药物组仍有351名男性，对照组是157，中位年龄在46岁左右。再加上其它多个司美格鲁肽的临床试验，处于ED高发年龄段的男性受试者怎么都上千了吧。若对ED有重大影响——无论是有益还是有害，早就会在这些试验里展现了，可我们并未听说。经过几个月的调查分析，欧洲药监局今年4月得出结论说没发现GLP-1类药物与自杀有关，1月一项美国的真实世界分析则显示GLP-1类药物降低使用者产生自杀意愿的风险。个人推测，司美格鲁肽与ED也会类似。通过控制肥胖症以及各种与肥胖相关的基础疾病，司美格鲁肽等GLP-1药物或许对部分患者（注意是有司美格鲁肽针对疾病的患者，不是没病瞎吃药的人）有比较微弱的降低ED风险作用。而一些患者使用后体重、饮食变化，可能也会在短期内影响“表现”，很难说具体个案里会往哪个方向变化，但从人群整体上，大概率会趋于平衡。因此，关于司美格鲁肽导致阳痿，可能真是大家想多了。不过，咱也得说，对于这类需要长期使用的药物（停药后会反弹），ED等还真是可以严重影响长期药物依从性的因素，所以还是需要更多研究分析。《国际阳痿研究杂志》那篇论文也应视作提醒研究人员去多做相关研究，不是吓唬大家蛋疼。

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参考资料

1.https://www.nature.com/articles/s41443-024-00895-6

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6479091/

3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183

4.https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(14)00415-5/fulltext

5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8201035/

6.https://www.nature.com/articles/d41586-024-01564-w

7.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00115-7/abstract

8.https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-8-11-april-2024