免疫治疗的毒性管理（二）
癌度导读:
欧洲临床肿瘤学会指导委员会（ESMO Guidelines Committee）制订了“免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗和随访”临床实践指南，CSCO翻译小组王晰程等人翻译了该指南。癌度将精要内容编辑整理成文展示给大家，为免疫治疗的广大病友提供些参考，以下是详细内容。
二、免疫相关皮肤毒性
01
发生率
皮肤不良事件是在免疫检查点CTLA-4和PD-1的单抗抑制剂中最常见的不良事件，发生率分别为：ipilimumab的43%~45%，nivolumab和pembrolizumab为34%，并且经常在治疗的早期出现。但是严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或药物减量。
在接受抗PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中，一种免疫相关的皮肤不良事件—白癜风似乎与较好的临床疗效有关。最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最常见于黑色素瘤患者。
皮疹在接受ipilimumab、抗PD-1单抗和联用ipilimumab及nivolumab中的发生率分别为24%、15%和40%。但是，3~4级的皮疹很少见，单用ipilimumab或抗PD-1治疗的发生率为＜3%，而联合用药发生率为＜5%。
瘙痒在ipilimumab、抗PD-1单抗和联用ipilimumab及nivolumab中的发生率分别为25%~35%、13%~20%和33%，3~4级发生率为＜2.5%。
白癜风在抗PD-1单抗和药物联用时的发生率约为8%，在ipilimumab单药中极少有报道。在一项小型前瞻性研究中，pembrolizumab治疗后有25%的患者出现了白癜风。由于皮肤科医师很少对患者进行常规、系统的皮肤检查，因而临床试验中白癜风的发生率可能被低估了。该研究中，白癜风的发生率和药物疗效明显相关。白癜风主要发生在使用免疫药物的黑色素瘤患者中，而少见于NSCLC和肾癌。
已报道的免疫药物导致的其他更少见的皮肤不良事件包括：斑秃、口腔炎、皮肤干燥症和光敏感。也有报道称出现了银屑病的加重以及既往无皮肤病史的患者中发生了银屑病样或苔藓样皮肤反应。
根据其组织病理学表现，皮肤反应可分为以下4大类：
炎症性皮肤病，包括反应不同类型的急性、亚急性或慢性炎症的一系列炎症改变，涉及不同的表皮改变，包括银屑病样或青苔样反应；苔藓样的慢性界面皮炎较常见；
免疫性大疱性皮肤病，类似于疱疹样皮炎或大疱性类天疱疮；
角质形成细胞改变—Grover’s病（暂时性和持久性棘层松解性皮病）/棘层松解性角化不良；
由黑素细胞改变引起的免疫反应（痣的消退、结节性痒疹、肿瘤性的黑变病及白癜风）。
02
诊断和病理
当使用免疫药物的患者出现了皮肤不良事件，首先需要除外皮肤疾病的其他原因，比如感染，其他药物的反应或者其他疾病的皮肤表现。之后，应通过以下方式评估皮肤不良事件的严重程度：对皮肤（包括黏膜）进行全面而仔细的检查，评估一般状况（发热、淋巴结肿大等），必要时进行血细胞计数、肝肾功能检查。
这能够帮助除外皮肤病急症的可能，如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病、Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症。
出现上述致命情况时，应该永久停用免疫药物，并立即收住院，由皮肤科医师或专业的皮肤团队立即开始对症治疗。通常使用不良事件通用术语标准来准确评估皮肤不良事件。
对于斑丘疹这一最常见的免疫药物不良事件，第4 版CTCAE将其分为以下4级：
1级：斑丘疹覆盖小于10%的体表面积，伴/不伴有症状（瘙痒、发热、紧缩感）；
2级：斑丘疹覆盖 10%~30%BSA，伴/不伴有症状（瘙痒、发热、紧缩感），影响使用工具性日常生活活动；
3级：斑丘疹覆盖大于30%BSA，伴/不伴有相关症状，个人自理能力受限；
4级：伴重叠感染的丘疹脓疱性皮疹；Stevens-Johnson综合征，覆盖＞30%BSA且需要收入重症监护病房治疗的大疱性皮肤病。
使用工具性或自理性ADL与病情程度的关系似乎可恰当评估不良事件的严重程度及其对患者生活的影响。但是，当皮疹累及＞30%BSA时，皮疹将会被自动划分为3级是否一定合适尚需讨论。
事实上，皮疹虽然是弥漫性，但程度较轻且没有其他症状时，似乎划分为2级更为合适。实际上，如果皮疹分布范围广，但是程度轻微且无任何其他症状，定义为2级皮肤不良事件比3级更为合适。第5版的CTCAE分类方法为皮肤不良事件的分级提供了更为合适的依据。
03
皮疹的处理措施
对于皮疹和/或瘙痒等1级皮肤不良事件，免疫药物可以继续使用（见图3）。对症局部使用润肤剂，口服抗组胺药和/或局部使用弱效皮质类固醇激素。
表现为2级皮肤不良事件的患者可以继续使用免疫药物，但是需要每周检查皮肤不良事件是否有好转。如果不见好转，停用免疫药物，直至皮肤不良事件降至1级。对症治疗包括局部使用润肤剂，口服抗组胺药，局部使用中强效皮质类固醇激素；
3级皮肤不良事件立即停止使用免疫药物，直至皮肤不良事件降至1级。治疗方法包括局部使用润肤剂，口服抗组胺药以及强效皮质类固醇激素。根据症状的严重程度，还可以考虑全身性的应用皮质类固醇激素0.5~1mg/kg；
4级皮肤毒性反应较为罕见，需停止使用免疫药物，并尽快入院与皮肤科医生协助治疗。治疗方法包括静脉注射（甲基）泼尼松龙1~2 mg/kg，而后随毒性反应减轻逐渐减量。
图3 皮疹/毒性处理
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