免疫相关肺炎的诊治 （上）
近几年，免疫治疗已成为继化疗、靶向治疗之后晚期恶性肿瘤治疗的新手段，并取得了显著疗效。免疫治疗比较成熟的是采用免疫检查点抑制剂治疗，包括：CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂。其中， Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab已获FDA批准治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和经典型霍奇金淋巴瘤等，同时其它类型肿瘤正在开展多项临床研究。
随着这类药物的广泛应用以及在我国陆续开展临床研究，将会出现更多这类药物所致的不良反应，这其中包括免疫相关性肺炎。免疫相关肺炎虽然发生率低，但后果严重。因此，今天癌度小医生给大家科普一下免疫相关肺炎知识。
一、首先给大家展示一个癌度小医生曾经会诊的病例
男性，60岁。食管癌术后，给予放、化疗后疾病仍复发进展，表现为进食后哽咽感，背痛及声音嘶哑，PET显示食管内病灶增大。
2016年8月19日、9月9日、9月29日予以抗PD-1单抗Pembrolizumab（200mg Q3W）三线治疗3周期，2周期评效SD，但患者进食哽噎感改善。
2016年11月15日、12月05日、12月26日继续Pembrolizumab（200mg Q3W）治疗3周期。4周期及6周期后评效SD，但进食哽噎、声音嘶哑、肩背部疼痛较前好转。
2016-12-30患者开始出现发热，体温最高 39.3℃，咳嗽，咯少许白痰，活动后气短。
2007-1-2胸部CT：右上叶后段、左下叶背段磨玻璃及斑片渗出影，左侧斜裂增厚。给予患者抗感染（莫西沙星）治疗，效果不佳，仍有发热，咳嗽咳痰同前，气短进行性加重。筛查甲型流感病毒阴性，肺炎衣原体支原体抗体（-）及血培养（-），痰细菌涂片及培养（-），痰真菌涂片及培养可见白色假丝酵母菌。遂采用莫西沙星、泰能联合大扶康抗感染治疗。
1-9复查胸部CT：双肺大片磨玻璃及渗出实变影，累及右全肺、左上叶尖后段、左舌叶，右侧胸腔积液（图1A）。
1-10行气管镜检查：大致正常；右下肺支气管灌洗液行细菌、真菌及结核涂片+培养均阴性，灌洗液PCP-DNA（-）；右下肺基底段TBLB提示：少许肺组织，肺泡结构清晰，肺泡上皮增生，肺泡腔内可见散在巨噬细胞，肺泡间隔无明显增宽及纤维组织增生。诊断考虑：Pembrolizumab所致免疫相关肺炎可能性大，遂给予甲强龙40mg iv drip q12h治疗，同时停用抗菌素，患者症状明显缓解。
1-12复查胸部CT，肺部病变明显吸收。激素2周内快速减量并停用。
2-3复查CT：肺内病变几乎完全吸收（图1B）。尽管患者无症状，但2-15复查胸部CT：患者右上叶后段，右下叶基底段再次出现磨玻璃及渗出影，考虑免疫相关肺炎复燃，再次加用甲强龙40mg iv drip qd，序贯强的松治疗。
2-21复查胸部CT：肺部病变再次吸收。激素快速减量中，患者再次出现咳嗽，3-8及3-16复查CT患者病变进行性加重（图1C），3-16给予强的松25mg qd治疗，患者症状明显改善，未再使用Pembrolizumab治疗，门诊随诊中。
图1A Pembrolizumab使用出现免疫相关肺炎
图1B 使用激素后，肺部阴影很快吸收
图1C 停用激素后，免疫相关肺炎再次复燃
看完这个病例后，大家会不会觉得很有趣？疾病时来势汹汹，但是诊断明确，及时治疗后，疾病又戏剧性的消失了。担心激素长期使用的副作用，快速停用激素后，疾病又再次复燃，再次使用激素再次有效。这就是免疫相关肺炎最典型的临床过程。其中三点启发：
1、及时正确诊断；
2、果断选择药物治疗；
3、缓慢减量，维持治疗。
下面我们就从方方面面具体谈谈免疫相关肺炎。
二、PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤机制及免疫相关肺炎可能机制
在肿瘤组织中，由于肿瘤细胞表达PD-L1，能够和侵入肿瘤的效应T细胞上的PD-1/B7.1结合，从而抑制效应T细胞的功能，使得肿瘤出现免疫逃逸。PD-1或PD-L1抑制剂能够阻断肿瘤细胞和T细胞之间的PD-1/PD-L1信号传导通路，使得T细胞功能不被抑制，进而发挥强大的抗肿瘤作用。而在机体正常组织或炎症部位，抗原递呈细胞或巨噬细胞表达PD-L1，与效应T细胞表面的PD-1/B7.1结合，抑制正常或炎症组织内T细胞功能，从而避免炎症反应过度激活，引起自身组织损害，起到免疫稳态的作用。
PD-1/PD-L1抑制剂所致免疫相关肺炎的发生可能与巨噬细胞和效应T细胞之间的PD-1/PD-L1信号通路被阻断，效应T细胞过度活化而引起肺损伤。
有研究报道了一例使用Nivolumab后出现免疫相关肺炎的患者，对肺组织活检标本进行PD-L1免疫组化染色，发现肺泡腔内存在大量PD-L1高表达的巨噬细胞。
另有学者在一例尸检病例中发现，Nivolumab所致免疫相关肺炎的肺组织内存在大量CD8+T细胞，且高表达PD-1和TIA-1（细胞毒颗粒相关的RNA结合蛋白）。这些发现似乎支持上述免疫相关肺炎发生机制。
三、PD-1/PD-L1抑制剂所致免疫相关肺炎的发生率及哪些人容易出现免疫相关肺炎
关于PD-1/PD-L1抑制剂所致免疫相关肺炎的发生率，有研究显示，PD-1抑制剂所致免疫相关肺炎总发生率为2.7%（95%CI, 1.9%-3.6%），其中3级及以上的免疫相关肺炎发生率为0.8%（95%CI, 0.4%-1.2%）。
哪些人容易出现免疫相关肺炎呢？有研究表明：
PD-1抑制剂所致免疫相关肺炎确与肿瘤类型有一定关系。与黑色素瘤相比，NSCLC患者更易发生免疫相关肺炎（4.1% VS 1.6%，P=0.002）及3级以上免疫相关肺炎（1.8% VS 0.2%，P<0.001）。
有哮喘或慢阻肺基础疾病（5.4% VS 3.1%）以及既往接受过胸部放疗的患者（6.0% VS 2.6%）更容易发生免疫相关性肺炎。
CTLA-4+PD-1抑制剂联合治疗较PD-1单药治疗更容易发生免疫相关肺炎（6.6% VS 1.6%，P<0.001）及3级以上免疫相关肺炎（1.5% VS 0.2%，P=0.001）。
有趣的是，免疫相关性肺炎的发生似乎与Pembro剂量无关，ORR 1.17（95%CI： 0.62-2.23，P=0.63）（2mg/Kg VS 10mg/Kg, Q3W）。
四、PD-1/PD-L1抑制剂所致免疫相关肺炎的临床表现及临床分级
免疫相关肺炎最常见临床表现为：气短或呼吸困难、咳嗽、发热和低氧。与感染性肺炎相比，免疫相关肺炎发热少见，更容易出现呼吸衰竭。此外，约25%患者无任何症状或同时存在其他免疫相关反应。本例患者症状为气短，咳嗽和发热，均是常见典型临床表现。
免疫相关肺炎发生时间，从使用PD-1/PD-L1抑制剂开始，最短为0.3月，最长为19.2月，中位发生时间为2.8月，相当于使用PD-1/PD-L1抑制剂3-4个周期后出现。
关于免疫相关肺炎的临床分级仍参考NCI（National Cancer Institute, 美国国立癌症研究所）常见不良反应评价标准4.03版本（CTCAE，Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0）中关于“肺炎”的分级。
1级：无症状，仅临床检查或诊断发现，不需要干预；
2级：有症状，需要干预，影响工具性日常活动；
3级：重度症状，个人自理能力受限，需要吸氧；
4级：危机生命的呼吸障碍，需要紧急治疗（气管切开或插管）；
5级：死亡。分级越高，病情越重，死亡率越高。
按此标准，PD-1/PD-L1抑制剂所致免疫相关肺炎主要是轻-中度肺炎，1-2级占71.1%，而3级以上重度肺炎仅28.9%。
五、小结
1、一个非常典型的的免疫相关肺炎的病例及治疗过程，给大家增加一点感性认识。
2、免疫相关肺炎的发生还是和药物本身的药理作用相关，总体发生率为2.7%，3-4级严重免疫相关肺炎发生率为0.8%。
3、哪些人群易患免疫相关肺炎？主要集中在：
1）肺癌患者；
2）有哮喘、慢阻肺基础疾病及既往接受过胸部放疗的患者；
3）CTLA-4和PD-1/PD-L1联合治疗者。
4、免疫相关肺炎最常见临床表现为气短、呼吸困难、咳嗽、发热和低氧。约1/3患者无任何症状，仅影像学异常。
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参考文献
1、陈玉玲, 赵静, 贾茹等, 程序性死亡蛋白-1抑制剂Pembrolizumab致免疫相关肺炎一例并文献复习. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(10): 736-743.
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