案例：贝伐单抗联合培美曲塞治疗ALK阳性晚期肺癌效果显著？
ALK基因编码间变性淋巴瘤激酶，是非小细胞肺癌的一个主要的驱动基因突变，突变频率在5-8%左右，在年轻的、非吸烟肺癌患者中比较常见。
一般通过免疫组化、二代基因测序、原位免疫荧光杂交技术（FISH）来检测ALK基因的重排情况，ALK阳性的肺癌患者可以使用靶向药物如克唑替尼、二代靶向药物艾乐替尼、色瑞替尼等。
但是病人使用一段时间之后会出现获得性耐药，这个时候往往通过化疗来进行后续治疗，甚至可能会通过间隔一段时间的化疗，让之前耐药的靶向药物重新有效。但是该使用什么样的化疗方案呢？是否需要在化疗中添加抗血管生成的靶向药物贝伐单抗呢？今天癌度给您编译的一个案例文章来阐释下这个问题。
之前的研究发现，EGFR突变阳性的病人比EGFR突变阴性的病人使用贝伐单抗获益更好，表现在更长的无进展生存时间。相比EGFR突变的病人，ALK重排阳性的肺癌患者中有较多的血管内皮生长因子-A产生。但是目前对于ALK阳性的肺癌病人使用抗血管生成靶向药物的有效性，目前不是很清楚。
癌度现在通过一个案例，然后再通过一定的文献回顾来尽量去阐释这个问题。
案例分享
案例是一名55岁的非吸烟亚裔女性，2013年10月，因为一个月的干咳而在社区医院就诊，胸部CT扫描发现了一个肺部结节，大小为2.5厘米×5厘米，腋下淋巴结肿大。没有发现脑、肝脏、骨的转移，对病灶进行穿刺活检之后，诊断为肺腺癌，分期为IIIA期。
患者首先使用了两个疗程的多西紫杉醇和顺铂的化疗，并同步进行了放射治疗。两个疗程之后发现新的转移灶，重新评估后进行的分子诊断发现EGFR基因没有突变，但是免疫组化显示ALK是强阳性表达，通过FISH再次验证了是EML4-ALK基因融合突变。
2014年1月，患者开始使用一代ALK靶向药物克唑替尼，计量为250mg，每天两次。左下叶原发灶和右上叶转移灶在一个月之后消失，病情稳定的状态持续到2014年6月，这个时候发现了肝部转移灶。于是开始通过微波消融来治疗转移病灶，保持继续服用克唑替尼，直到2014年8月，肝部病灶再次变大。也就是克唑替尼吃了8月左右的时间。
2014年10月，患者开始使用ALK的二代靶向药物色瑞替尼，一天一次，每次750mg，一个月之后肝部转移灶显著缩小，达到了部分缓解。然后患者出现了急性肝功能损害、严重的腹泻等不良事件，于是将色瑞替尼的计量降低至400mg每天，虽然没有其他的转移病灶，但是病人在2015年3月因为肝转移病灶进展而停止治疗。
2015年5月病人对肝部病灶进行穿刺活检，发现了3个耐药基因突变，分别是C1156Y、D1203N、L1198F突变，我们对比下图可能会看出，同时具备这三种突变，好像目前上市的ALK抑制剂效果都不是很好了。
2015年5月11日，病人开始使用培美曲塞联合贝伐单抗的治疗。
2个疗程的化疗之后，肝部转移病灶显著缩小，肺部、脑部也没有出现新的转移病灶。病人对治疗产生了部分应答（PR）。
4、6个疗程的治疗之后，CT检查都显示病情稳定，病人耐受性良好。
继续两个疗程之后，也就是2015年12月，病人的肝部病灶重新进展，于是给予患者最好的支持治疗，2016年3月病人因肝衰竭去世。
以上是病人的整个治疗过程，我们先不做马后炮来说为何病人不用3922，或者贝伐和培美曲塞化疗进展之后，再次尝试之前耐药的靶向药物，就只看这个治疗过程给我们的启示。
案例启示与思考
研究发现，与EGFR或KRAS突变的非小细胞肺癌病人相比，ALK阳性的病人具有更高水平的血管内皮生长因子A（VEGF-A）和肿瘤血管生成，小老鼠模型中，贝伐单抗也表现出对肿瘤生长较好的抑制效果。
之前有报道化疗中添加贝伐单抗可有效控制ALK阳性肺癌患者的脑转移。
另外有其他报道，ALK阳性的非小细胞肺癌病人经过两个疗程的贝伐单抗联合化疗，肺部结节显著缩小，8个疗程的治疗仍然可以达到病情稳定。
另外一项回顾性研究，ALK阳性的病人通过紫杉醇和贝伐单抗达到了18个月的持续应答。
也有其他报道培美曲塞联合贝伐单抗治疗ALK或ROS1阳性肺癌患者，可以获得较长时间的疾病控制。
本研究的这个案例，患者在先后使用ALK一代、二代靶向药物耐药之后，再四线使用贝伐单抗联合培美曲塞，达到了7个月的无进展生存期。
也有其他的文献报道，ALK或ROS1突变的肺癌病人，在靶向药物耐药之后，选用贝伐单抗联合化疗可能会是一个值得考虑的选择，但是该组合的有效性仍然需要后续大样本临床研究确认。
这只是一个案例，还是很常见的情况？除去这个案例是否还有其他的病人也受益这种治疗措施？我们将会在癌度快报的点评组邀请专家和病友就此展开探讨，欢迎关注癌度微信订阅号，收听本次探讨的音频。
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参考文献：
Liu Z，et al., Does ALK-rearrangement predict favorable response to the therapy of bevacizumab plus pemetrexed in advanced non-small-cell lung cancer? Case report and literature review，Clin Transl Med. 2018 Jan 9;7(1):1
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