里程碑式的突破：CAR-T治疗恶性淋巴瘤
一.KTE-C19获批治疗恶性淋巴瘤
Kite Pharma是著名药企吉利德科学的子公司，其领先的明星产品KTE-C19是一款靶向CD19抗原蛋白的CAR-T药物。
CAR-T疗法的概念最早来自于Zelig Eshhar教授，他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上，随后又将scFv（T细胞表达的抗体单链的的可变区）替换轻重链，避免了多次重复的转基因，这就是第一代CAR-T疗法。
其实质是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。这一技术最重要的一点是，能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床。
迄今为止，CAR-T技术已经发展到了第三代，最成功的莫过于选择CD19这个B细胞抗原做靶标了，CAR-T的光芒注定开始闪耀，在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。
2017年8月30日，FDA做出决定，批准诺华公司的突破性CAR-T新药Kymriah（曾用名CTL019），治疗儿童和25岁以下年轻成人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）患者，这是全球首个获批的CAR-T疗法。（划时代重磅：全球第一款CAR-T疗法获批）
2017年10月18日，美国FDA批准了KTE-C19用于治疗复发和顽固性高恶性细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔细胞淋巴瘤、高恶性淋巴瘤和转化型的弥漫性大B细胞淋巴瘤。这是继Kymriah获批后，CAR-T的又一个里程碑。
KTE-C19的获批基于发表于《NEJM》的关键性2期临床试验ZUMA-1。入组110名罹患复发或顽固性高恶性淋巴瘤患者，这些患者至少已经接受了两种和两种以上的化疗方案。
结果表明，治疗后12个月患者的完全缓解率为54%，部分缓解率为28%，总缓解率为82%。在平均15.4个月的随访期间，40%的患者继续保持完全缓解。治疗后18个月，患者的总生存率为52%。
二. CAR-T治疗恶性淋巴瘤的三项关键临床试验
1、ZUMA-1
ZUMA-1的治疗方案：预处理低剂量的环磷酰胺/氟达拉滨，然后一次性回输 CAR-T细胞（KTE-C19）剂量200万/kg。结果显示：
65岁以上患者缓解率为92%，65岁以下患者为79%。
淋巴瘤大于10cm的缓解率为71%，小于10cm的为85%。
淋巴瘤细胞ABC型的缓解率为76%，GCB型为88%。各亚组均有一致性获益。
ZUMA-1试验中，常见的3级和4级的副作用是：中性粒细胞低、贫血、血小板低、感染、细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统并发症。其中4名患者死亡，2名死于淋巴瘤进展，2名死亡时有神经系统并发症。因CRS和神经性副作用，47%的患者需要托珠单抗，27%的患者使用了地塞米松。
2、JULIET
在同一期的NEJM，宾夕法尼亚大学一个回顾性病例系列报告了CTL019/tisagenlecleucel对淋巴瘤的治疗。弥漫性大B细胞淋巴瘤的14名患者有6名（43%）达到了完全缓解。在平均28.6个月的随访期间，86%的患者保持继续缓解。
关键性的多国多中心2期临床试验JULIET正在测试CTL019/tisagenlecleucel对复发和顽固性恶性B细胞淋巴瘤的治疗效果。
JULIET的预处理方案：73%用环磷酰胺/氟达拉滨，19%用bendamustine。一次性回输CAR-T细胞（tisagenlecleucel）。入组144名患者，结果显示：治疗后3个月，完全缓解率为32%，部分缓解率为6%；治疗后6个月，完全缓解率为30%，部分缓解率为7%。
JULIET 试验中，86%的患者有3级和4级副作用；CRS总发生率58%。其他毒性为3级和4级的有：神经系统12%，造血系统27%，重度感染20%。3名患者死于淋巴瘤进展，没有患者直接死于CAR-T细胞治疗。因CRS和神经性副作用，15%的患者需要托珠单抗，11%的患者使用了激素。
3、TRANCEND
JACR017是Juno的CAR-T药物，同样靶向CD19。针对复发和顽固性恶性B细胞淋巴瘤，JACR017的早期临床试验证明：环磷酰胺/氟达拉滨预处理的完全缓解率是50%，总缓解率是72%；只用环磷酰胺预处理的完全缓解率只有8%，总缓解率50%。
JACR017刚刚发布的1期临床试验TRANSCEND全部采用环磷酰胺/氟达拉滨预处理方案，一次性回输CAR-T细胞（JACR017）。结果显示：3个月后的完全缓解率是68%，总缓解率是78%；6个月后的完全缓解率是54%，总缓解率是68%。
JACR017正处于多中心2期关键临床试验治疗中。治疗方案以环磷酰胺/氟达拉滨为预处理，按患者体重一次性回输CAR-T细胞。严重的细胞因子释放综合征和中枢神经副作用的发生率分别为2%和15%。
三.CAR-T有望成为弥漫性大B细胞淋巴瘤的二线治疗方案
弥漫性大B细胞淋巴瘤的首选治疗方案是R-CHOP，完全缓解率在80%左右，部分缓解率为15%左右；然而5年内的复发率是40%左右，5~10年仍有5%~10%的复发可能性。
15%部分缓解和复发的患者，需要2次化疗，2次化疗的总缓解率只有50%左右，其后可以自体骨髓干细胞移植，自体移植后仍有40%复发。这些复发的患者和那些化疗2次没有缓解的患者，预后非常差，中位总生存期只有6.3个月。
KTE-C19为这些不幸的患者提供了希望，ZUMA-1的临床试验结果证实了CAR-T在淋巴瘤治疗中的作用。
针对弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗，CAR-T细胞治疗正在从3线或4线走向2线治疗。对第一次复发或对R-CHOP没有完全缓解的弥漫性大B细胞淋巴瘤，自体骨髓移植还是自体CAR-T细胞治疗更有效？
ZUMA-7将通过随机分组的3期临床试验，比较自体CAR-T细胞治疗和自体骨髓移植的疗效，在不远的将来就会有答案，让我们拭目以待！
CAR-T细胞治疗是个体化的治疗，需要每个患者单独制备，成本高昂。Kymriah一个疗程的价格将是47.5万美元，KTE-C19一个疗程的价格估计是37万美元，加上治疗费用和对副作用的处理，最后的总治疗费用可能在100~150万美元。
对于一个普通家庭来说，这绝对不是一个平易近人的数字，患者家庭难以承受是不争的事实。我们衷心的希望，随着更多更安全有效的CAR-T走入临床，治疗成本能够降低，更多的患者可以从中受益。
“每天10分钟，癌度快报为您奉上肿瘤领域最新最全的资讯，前沿信息、药物最新临床、群聊经典案例、专家大咖点评面面俱到！我们每天100%的认真和努力，为您的抗癌之路保驾护航！欢迎点击下方“阅读原文”订阅。”
那订阅后如何收听内容呢？请往下看：
点击癌度公众号-知识店铺-癌度天天快报，即可查询订购内容呦~
癌症患者交流群
癌度为患者提供线上问诊、基因检测、防癌咨询、药物咨询、速愈素、海外就医等专业服务，让患者以最靠谱的渠道和最实惠的成本，享受优质服务。
有需要的病友请联系:adxms999、怪鱼（shoujitonny8743）、aiduyouxuan、翱宇（chunzhengwang）加入“癌度私人定制服务群”。
猜你喜欢
请输入标题 abcdefg
参考文献
1.Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-Tcell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cellALL that is refractory or has relapsed at least twice.
2. FDA approval brings first gene therapy to theUnited States.
3.Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma.N Engl J Med 2017
4. Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, et al. Chimeric antigen receptor T cells in refractory B-cell lymphomas. N Engl J Med 2017
5. Siddiqi T, Abramson JS, Li D, et al. Patient Characteristics and Pre-Infusion Biomarkers of Inflammation Correlate with Clinical Outcomes after Treatmentwith the Defined Composition, CD19-Targeted CAR T Cell Product, JCAR017. ASH Proceeding Abstract #193, December 2017, Atlanta, GA.
长按识别图中二维码，围观癌度快报
点击下方“阅读原文”～快来围观吧
最新、最全的抗癌知识，尽在“癌度快报”！