重磅！腹腔热灌注化疗可使晚期卵巢癌患者多活一年
基于美国妇科肿瘤组（GOG）172以及GOG172试验的二次分析，研究者发现腹腔化疗给晚期卵巢癌患者带来的生存益处可持续至少10年；每增加1次腹腔化疗，卵巢癌患者的死亡风险可减少12%，对于接受满意细胞减灭术的患者，这一益处尤其显著。
基于此项研究结果，NCCN、FIGO、ESMO指南均已将腹腔化疗作为接受满意肿瘤细胞减灭术后的晚期卵巢癌患者的一线治疗方案之一。
卵巢癌细胞减灭术（CDS）：是指在手术治疗晚期卵巢癌时，尽可能切除肿瘤组织，使最大残留病灶直径不超过2cm，以利于术后采用化疗达到长期缓解甚至根治的目的。
手术范围包括全子宫、双附件、阑尾、大网膜及其他可切除的转移病灶，甚至包括膀胱和肠道部分切除术。
腹腔热灌注化疗（HIPEC）：通过预先体内植入化疗泵或腹腔穿刺的方法将恒温42～45℃的化疗液体快速灌入腹腔内，然后嘱咐患者变动体位使化疗液体均匀分布，HIPEC的本质是在精准恒温、循环灌注、充盈腹腔的基础上给予腹腔化疗。
HIPEC通过一套精密的腹腔内灌注治疗系统实现对腹腔内热化疗的精准控温，从而达到预防和治疗腹腔恶性肿瘤的种植性转移。HIPEC在治疗胃癌、结直肠癌、腹腔假性粘液瘤等肿瘤腹膜转移和控制恶性腹腔积液方面具有独特优势。
HIPEC的主要作用机理有以下几点：
热量本身的物理作用能够直接杀伤肿瘤细胞；
腹腔热灌注可以增加肿瘤细胞对化疗药物的通透性；
腹腔热灌注化疗可以抑制肿瘤细胞损伤的修复和增殖。
大量小样本临床试验证明，对于初始以及复发的卵巢癌患者，腹腔热灌注化疗比静脉化疗可改善患者的总生存率；对于复发性卵巢癌，术后接受腹腔热灌注后行静脉化疗的患者中位生存期及三年生存率均高于单纯使用静脉化疗患者，其差异具有统计学意义（图1、图2）。
图1 卵巢癌腹腔热灌注化疗与静脉化疗中位总生存期比较
图2 卵巢癌腹腔热灌注化疗与静脉化疗中位无进展生存期比较
虽然上述研究证实晚期卵巢癌患者可以从HIPEC治疗中获益，但这些证据的质量不高，多为单中心小样本的研究或回顾性研究。因此，更高的证据要从HIPEC治疗晚期卵巢癌的大样本、多中心、随机对照临床试验中得到验证。
2018年1月18日出版的《新英格兰医学杂志》报道了首个HIPEC治疗III期卵巢癌的多中心、随机对照的临床试验结果，旨在探索细胞减灭术中加腹腔内热灌注化疗能否改善III期卵巢癌患者的生存期。
该试验在欧洲两个国家的8个中心入组245例患者，按1：1随机分配至试验组和对照组，其中细胞减灭术联合顺铂化疗组122人，不联合顺铂化疗组123人，这些患者之前经3个周期卡铂和紫杉醇治疗后至少达到疾病稳定，研究主要终点是无复发生存期，关键的次要终点是总生存期和副作用。
图3 卵巢癌HIPEC试验组与对照组中位无复发生存时间KM曲线
研究结果发现与单纯手术组相比，手术+HIPEC组的中位无复发生存时间（图3）和中位总生存时间（图4）分别为14.2个月和45.7个月，而手术组分别为10.7个月和33.9个月，前者分别延长了3.5个月和11.8个月。
两组治疗相关副作用和生活质量方面无统计学差异，发生3级以上不良事件的患者比例相似，均有90%以上的患者完成了整个治疗方案。这些发现提示HIPEC治疗较GOG 172研究推荐的方案更易被接受。各亚组分析结果表明，手术+HIPEC组在各亚组中均优于单纯手术组（图5）。
图4 卵巢癌HIPEC试验组与对照组中位总生存时间KM曲线
图5 卵巢癌HIPEC试验组与对照组各亚组分析结果
在该研究中，术后加HIPEC治疗虽然明显延长患者总生存时间，但并没有在中位无复发生存方面表现出显著优势。其原因可能包括：
该试验入组例数较少；
HIPEC治疗时温度偏低（40 ℃），而目前普遍认为43℃是发挥HIPEC热效应杀死肿瘤细胞的最佳温度；
顺铂单药HIPEC治疗疗效有限。
基于2016年一项卵巢癌紫杉醇/顺铂HIPEC疗效对比研究结果，顺铂联合紫杉醇HIPEC治疗可能获得更好的疗效和生存率。由于该试验入组患者为预后较差、无法直接行CDS的III期卵巢癌患者，因此，所有患者均接受3周期的术前紫杉醇加卡铂的方案化疗，这使得两组满意减瘤完成率高达97%。
结合另外两项新辅助化疗的临床研究结果，该试验结果进一步奠定了新辅助化疗在晚期卵巢癌（肿瘤负荷较重）中的重要地位。
该试验结果虽然作为I类证据证实HIPEC治疗能延长晚期卵巢癌患者的无复发生存和总生存，但存在样本量少、HIPEC温度较低和未使用联合化疗药物等问题，因此开展更多中心、更大样本量、更精准控温和HIPEC时使用铂类和紫杉醇的联合化疗的临床研究方案将成为明确HIPEC在晚期卵巢癌中临床应用价值的重要途径，必将改写卵巢癌临床指南。
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参考文献
1. W.J. van Driel, S.N. Koole, K. Sikorska, J.H.et al. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy
in Ovarian Cancer. [J]. N Engl J Med 2018.
2. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006.
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