重大突破！奥拉帕利获批用于BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌治疗
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Lynparza（奥拉帕利）用于治疗携带胚系BRCA基因突变（gBRCAm）、且人类表皮生长因子受体2（HER2）为阴性的转移性乳腺癌患者。
这是奥拉帕利在美获批的第三个适应症。在美国，奥拉帕利已被用于治疗近4000名晚期卵巢癌患者，而此次新适应症的获批，为广大BRCA突变的乳腺癌患者带去了新的福音，必将重新定义晚期乳腺癌的治疗路径。
什么是胚系BRCA突变？
乳腺癌的发生发展是遗传因素、激素水平、免疫状态、生理条件、生活习惯、环境等多因素的结果，这些因素导致正常细胞的基因突变，诱导癌基因的激活或抑癌基因的抑制。
与乳腺癌相关的基因突变最著名的就是胚系BRCA突变，研究发现：BRCA胚系突变是来自于生殖细胞的突变，会遗传至下一代，因此携带BRCA胚系突变的卵巢癌具有明显的家族遗传倾向。
因此乳腺癌患者和存在高危因素的人群都应建议进行BRCA基因的检测。
NCCN指南对于BRCA突变检测建议：
家族中已经明确有有害BRCA1/2突变；
乳腺癌发病年龄较早( ≤45 岁) ；
年龄≤60 岁的三阴性乳腺癌；
乳腺癌原发灶≥2 个；
任何年龄的乳腺癌并伴有≥1位近亲的乳腺癌诊断年龄≤50岁，或≥1位近亲在任何年龄被诊断为卵巢癌，或≥2位近亲在任何年龄被诊断乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌，或来自高风险家族;
男性乳腺癌；
图1 BRCA基因组成示意图
BRCA基因分为BRCA1和BRCA2，是两个重要的抑癌基因，分别位于人类细胞核第17和13染色体上。它们产生的蛋白用于修复DNA损伤，对维持细胞的基因稳定性起到了重要作用。如果它们中任何一个基因发生突变或改变，DNA的损伤就可能无法正确修复，使得细胞稳定性受损、更可能发生额外的基因改变而导致癌症的发生。
BRCA基因最著名的携带者大概要数好莱坞女星安吉丽娜·朱莉。由于检出其携带了遗传自母亲的BRCA基因，她患乳腺癌和卵巢癌的风险高达87%和50%，于是朱莉选择先下手为强，在37岁时预防性切除双侧乳腺，39岁又预防性切除了卵巢，震惊世界！
什么是“HER2阴性乳腺癌”和“三阴乳腺癌”？
驱动乳腺癌生长的三种受体分别是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）。乳腺癌患者在确诊时会进行这三种受体的检测，根据受体以及基因突变情况将乳腺癌分为管腔Luminal A、Luminal B、HER2阳性、三阴乳腺癌四种类型。
HER2阴性乳腺癌，则是指不存在HER2过表达的乳腺癌类型。其中又有一部分患者，不仅没有HER2的过表达，连ER和PR也是阴性，这就是人们闻之色变的“三阴乳腺癌”。著名歌手姚贝娜就是被三阴乳腺癌夺走了年轻的生命。
三阴乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%，多见于年轻患者，复发几率和远端转移几率均高于非三阴乳腺癌。而且由于缺乏有效的治疗，目前只能进行放化疗治疗，预后很差。
什么是转移性乳腺癌？
转移性乳腺癌是乳腺癌最晚期的阶段。在这一阶段，癌细胞已扩散到乳房以外的其他部位，最常见的是肺部、脑部和骨骼。
过去三十年里，尽管相关治疗方案有所增加，但目前尚没有能够治愈转移性乳腺癌患者的药物。在确诊后，存活期超过5年的患者仅有26.9％。因此，治疗的主要目的是尽可能延缓疾病进展，改善或至少维持患者的生活质量。
奥拉帕利疗效如何？
此次FDA批准奥拉帕利用于携带BRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌，是基于该药物的OlympiAD III期试验数据。
OlympiAD是一项随机、开放性、多中心的III期试验，旨在评估奥拉帕利片剂（300mg，每日两次）对照“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林），治疗HER2阴性转移性乳腺癌伴有胚系BRCA1或BRCA2突变患者的疗效和安全性。
来自欧洲、亚洲、北美和南美19个国家的302位患者参与了试验。他们中有约一半的患者（152人）为雌激素或/和孕激素受体阳性，另一半的患者（150人）为三阴性。有205位患者被分配至奥拉帕利治疗组。
这些患者在入组临床试验之前，均在新辅助治疗、辅助治疗或转移治疗环境中接受过蒽环类（除非存在禁忌）和紫杉类化疗，且先前用于治疗转移性疾病的化疗方案不超过两项。激素受体阳性患者需要接受过至少一种内分泌药物治疗，且在内分泌治疗期间疾病进展，或者被证明不适合接受内分泌药物治疗。先前采用内分泌药物的治疗方案不被视为先前使用过的化疗方案。
图2 OlympiAD试验奥拉帕利组与化疗组的PFS对比
图3 发表在《NEJM》杂志的文章封面
试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的无进展生存期2.8个月（中位7.0个月vs 4.2个月），将疾病进展或死亡风险降低了42％；存在可测量病灶的167名患者服用奥利帕利，客观缓解率达到了59.9％，而化疗组66位患者的客观缓解率仅为28.8％，其中，奥拉帕利组患者的完全缓解率高达9％，而化疗组仅为1.5％。
安全性方面，3级以上副作用比例，奥拉帕利组36.6%，化疗组50.5%。考虑到参与试验的都是复发或耐药的患者，缺乏有效治疗手段，预后很差。这样的改善是很有意义的。
OlympiAD试验的相关数据已在2017年6月的《新英格兰医学杂志》上发表。
奥拉帕利是个什么药？
奥拉帕利已经是卵巢癌患者心目中的“神药”，这款阿斯利康公司的明星药物，已于2014年年底获批在美国上市，成为全球第一个上市的PARP抑制剂。
FDA批准的适应症为用于既往至少经3次化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的治疗。2017年8月，FDA扩大了奥拉帕尼的适应症，批准用于对铂类药物化疗有应答（不论是否存在BRCA检测突变）的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。
接受奥拉帕利治疗的患者最常见的不良反应（≥20％）包括恶心（58％）、贫血（40％）、乏力（包括虚弱）（37％）、呕吐（30％）、嗜中性粒细胞减少症（27％）、呼吸道感染（27％）、白细胞减少（25％）、腹泻（21％）和头痛（20％）。
在OlympiAD III期试验的奥拉帕利治疗组中，中止治疗的患者比例为5％，而化疗组为8％。
奥拉帕利为何有效？
奥拉帕利属于PARP抑制剂，顾名思义，它的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白，是守护我们细胞健康的“左右护法”。
BRCA1/2基因和PARP分别负责一条DNA修复途径，如果癌细胞存在BRCA1/2基因突变（原则上胚细胞突变和体细胞突变都可以），同时再使用奥拉帕利等PARP抑制剂将另外一条DNA修复途径阻断，则两条DNA修复途径都阻断了，DNA不能及时修复，癌细胞就凋亡。而正常细胞即使遇到PARP抑制剂后，由于BRCA蛋白还在，所以仍能比较正常地修复DNA，能活下来。
图4 奥拉帕利作用机制示意图
奥拉帕利撕开“难治型转移性乳腺癌”的裂缝
转移性乳腺癌是乳腺癌最晚期的阶段，治疗手段的局限性导致患者的5年生存率仅为26.9%，特别是对于被认为极为凶险且容易发生转移的三阴性乳腺癌，目前尚无显著疗效的治疗方式，主要靠化疗，内分泌治疗和分子靶向治疗效果甚微，患者的生存时间往往较短，而靶向口服药奥拉帕利新适应症的获批意味着三阴性转移性乳腺患者有了新希望。
此外，这对于HER2阴性、ER和PR呈阳性的患者来说也是一个好消息，因为如果这类患者的BRCA基因检测结果呈阳性，那么也可能适合使用奥拉帕利进行治疗。
乳腺癌和卵巢癌是这类PARP抑制剂目前的主要舞台，但它的价值远不止于此。
一方面，BRCA突变肿瘤广泛存在，包括前列腺癌、输卵管癌，肺癌、胰腺癌等。
另一方面，即使没有BRCA突变的患者也可以获益。PARP抑制剂对有“同源重组缺陷”的肿瘤都可能起效，BRCA突变肿瘤只是其中一部分。科学家已经发现了很多“类似BRCA突变肿瘤”，它们本身没有BRCA基因突变，但发病分子机制类似，也适用PARP抑制剂。
此外，BRCA基因突变检测将成为治疗肿瘤的关键步骤。对肿瘤患者进行BRCA突变检测，有助于更好地进行预后的判断、靶向药物的选择、化疗方案的选择、家族遗传史患者亲属的风险评估，帮助医生根据患者的基因特点来选取更精准的治疗方案。
目前，奥拉帕利正被用于一系列“同源重组缺陷”型肿瘤的治疗研究。毫无疑问，越来越多患者会从PARP抑制剂这类新药中受益。
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参考文献
1.FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. FDA News Release January 12, 2018
2. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. June 4, 2017
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