PD-L1在EGFR突变或ALK重排的肺腺癌中的表达
近年来，随着对遗传驱动因子认识的迅速发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗也取得了很大的进展。表皮生长因子受体基因（EGFR）突变，间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）重排或ROS1重排的发现，预示了相应的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的潜在疗效，理论上更高效低毒，与传统化疗相比患者生活质量更好。
免疫治疗是治疗NSCLC的新趋势，与传统化疗相比，针对PD-1或其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂也为晚期疾病患者带来了新希望。NSCLC患者临床结果的改善与PD-1通路的阻断相关联。尽管许多抗体可用于通过免疫组化（IHC）检测PD-L1表达，但是PD-L1 IHC 22C3 pharmDx分析是唯一批准随行诊断是否可以使用PD-1靶向的单克隆抗体派姆单抗治疗NSCLC的方法。
根据KEYNOTE-024 III期临床试验的结果，随机比较了派姆单抗和铂类化疗，派姆单抗已成为晚期非小细胞肺癌一线治疗的标准选择，PD-L1肿瘤比例得分（TPS）至少为50％。鉴于试验中EGFR突变或ALK重排的患者被排除在外，含有这些致癌基因的NSCLC病例中高水平PD-L1表达的比例仍不清楚。
近日日本科学家回顾性研究分析了2013年1月至2017年11月在九州大学医院诊断并接受过TKI治疗的80例肺腺癌患者（71例EGFR突变，9例ALK重排）。
通过回顾性图表检查获取了每名患者的临床特征，病理数据和肿瘤基因型，同时早期接受TKI治疗的患者的无进展生存期（PFS）也被评估。用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定法分析PD-L1表达。
试验中患者中位年龄65岁（范围24〜91岁），女性47例（58.8％），非吸烟者48例（60.0％），IV期患者63例（78.8％）。71名患者存在EGFR突变和9名患者发生ALK重排。所有患者均已酌情使用EGFR或ALK-TKI进行治疗。
在所分析的80个肺腺癌标本中，35个（43.8％）具有PD-L1 TPS ≥1％（图1A）。EGFR突变或ALK重排患者的PD-L1 TPS分别见图1B和1C。≥1％的PD-L1 TPS与患者年龄，性别，吸烟史，肿瘤分期，活检部位，活检类型或EGFR或ALK状态无关。
将PD-L1TPS≥1％的患者分成PD-L1 TPS为1％~49％（n = 26,32.5％）或≥50％（n=9,11.3％）的组（图1A）。然而，患者临床病理特征与PD-L1 TPS分层<1％，1％~49％或≥50％未见明显相关性。
图1 已知致癌因子的肺腺癌患者的PD-L1 TPS。
A）具有EGFR突变或ALK重排的所有80个肺腺癌的PD-L1 TPS。
B）具有EGFR突变的71个肺腺癌的PD-L1 TPS。
C）具有ALK重排的9个肺腺癌的PD-L1 TPS。
数据显示，大部分EGFR突变或ALK重排的肺腺癌患者PD-L1 TPS≥1％。那PD-L1表达是否可能是拥有这些驱动致癌基因患者的TKI疗效的决定因素呢？于是研究者接着评估了所有80位有EGFR或ALK-TKI患者的 43 34363 43 14940 0 0 2054 0 0:00:16 0:00:07 0:00:09 3065 43 34363 43 14940 0 0 1856 0 0:00:18 0:00:08 0:00:10 3216始治疗的PFS。
对于PD-L1 TPS≥1％和14个月的PD-L1 TPS患者，中位PFS为9个月（95％可信区间6-13个月）<1％。与PD-L1 TPS <1％的患者相比，PD-L1 TPS≥1％的患者PFS明显较差。
对于PD-L1 TPS≥1％的患者，中位PFS为9个月，对于PD-L1 TPS <1％的患者为14个月（图2A）。与PD-L1 TPS <1％的患者相比，PD-L1 TPS≥1％的患者PFS明显较差。
PD-L1TPS≥1％的患者继而被分为PD-L1 TPS为1％〜49％或≥50％的两个组。
根据PD-L1 TPS分层的三组患者的比较显示，随着PD-L1 TPS的增加，PFS倾向于下降。在根据PD-L1 TPS分层的患者之中早期给予TKI的类型没有显著差异。当根据年龄，性别和吸烟史调整回归模型时，PD-L1表达仍然是一个显著的不良预后指标。
图2患者一线TKI治疗的PFS的Kaplan-Meier生存曲线。
A）根据PD-L1 TPS <1％或≥1％的PFS。
B）根据PD-L1 TPS <1％，1％~49％或≥50％的PFS。
这证明了EGFR和ALK信号通路的激活可能能够诱导NSCLC细胞系中的PD-L1表达。另外，先前的研究还揭示了已知驱动致癌基因的NSCLC中PD-L1表达水平的不同。
PD-L1表达水平的这种明显的变化性被认为是由于使用不同的PD-L1抗体和IHC截断值所致。但在EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，PD-L1 TPS≥50％的频率低于这些基因变化显阴性的频率，PD-1 / PD-L1抑制剂针对PD-L1表达的效果，在EGFR突变或ALK重排的肺癌患者身上比较低。
在这项研究中，有一名PD-L1TPS≥50％的患者接受了PD-1靶向单克隆抗体纳武单抗（nivolumab）的治疗，然而该患者在一个疗程时发生了疾病进展。
虽然肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在免疫检查点阻断反应中发挥重要作用，但在大多数有EGFR突变或ALK重排，同时50%以上肿瘤表达PD-L1的NSCLC中，似乎缺乏高水平的TILs，这一发现可能是PD-1 / PD-L1抑制剂在EGFR突变或ALK重排NSCLC中功效有限的原因。
针对PD-1 / PD-L1抑制剂对EGFR突变或ALK重排NSCLC和PD-L1 TPS≥50％患者的疗效的前瞻性研究是必要的。
EGFR突变或ALK重排的32.9％的肺腺癌患者的PD-L1 TPS为1％~49％，其中43.8％的PD-L1 TPS ≥1％。荟萃分析显示免疫检查点抑制剂对于EGFR突变阳性的NSCLC的治疗效果不如EGFR野生型肺癌。与PD-L1 TPS <1％的患者相比，PD-L1 TPS≥1％的患者早期给予TKI治疗的PFS明显较差。
数据表明，免疫逃逸可能赋予侵袭性肿瘤表型的NSCLC患者更高水平的PD-L1表达，导致TKI治疗的不良预后。当然，该结论仍然是暂时的，因为这项研究是回顾性的，只包括了单一机构招募的相对较小的患者样本。
比如，最近的一项III期IMpower150研究显示，非鳞状NSCLC患者采用atezolizumab联合铂类化疗与单独化疗相比可显著提高PFS。
在亚组分析中，用EGFR或ALK-TKI治疗的EGFR / ALK阳性患者也从联合治疗中获益，表明PD-1 / PD-L1免疫治疗联合化疗可克服EGFR / ALK阳性NSCLC患者的TKI耐药性。
总之，在EGFR突变或ALK重排的肺腺癌患者中测量了PD-L1 TPS≥50％的频率低于之前对没有这些基因突变的肿瘤的频率。但相当大比例的患者PD-L1TPS≥1％。另外，还发现对于早期TKI治疗，PD-L1的高表达与相对较差的PFS表现相关。
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参考文献：
Yoneshima, Y., Ijichi, K., Anai, S., Ota, K., Otsubo, K., Iwama, E., Tanaka, K., Oda, Y., Nakanishi, Y., & Okamoto, I. (2018). PD-L1 expression in lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations or ALK rearrangements. Lung Cancer, 118, 36-40.
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