T790M阳性但小细胞肺癌转化导致泰瑞沙的原发性耐药
肺癌病人的新药泰瑞沙（也称之为奥希替尼、AZD9291）在去年上市中国，是一个针对EGFR基因T790M突变的第三代靶向药物。肺癌病人在使用第一代EGFR靶向药物的时候，如果病情进展或基因检测出T790M突变的时候，可以考虑使用第三代靶向药物泰瑞沙。
但是为何基因检测出来了T790M突变，使用泰瑞沙却是无效的呢？癌度今天的文章就给您梳理下。
这一项研究中的病人在使用奥希替尼之前需要进行T790M检测，使用的样本可以是组织或者是血液，其中血液样本使用数字PCR检测，如果检测出来EGFR基因的T790M突变，则患者可以使用三代靶向药物泰瑞沙。
有5名携带EGFR激活突变的肺腺癌患者，接受第一代和第二代EGFR靶向药物之后耐药，血液样本检测EGFR基因的T790M突变为阳性。那么现在可以使用泰瑞沙了，但是不到3个月，几乎所有病人在一次评估时就发现原发性耐药。
经过重新取组织样本发现有转化为小细胞肺癌，也就是原因原来是虽然检测出来了EGFR基因的T790M突变，但是非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌了，所以泰瑞沙无效。
癌度与大家一起来学习下面5个案例，看看他们的治疗经历，以及可以给我们的启示。
案例一
从不吸烟的69岁男性因为背痛而入院，核磁检查发现骨损伤。支气管镜检查确诊为肺腺癌，EGFR基因19外显子缺失突变，接受姑息性放疗，随后以40mg的计量使用阿法替尼，由于三级皮疹而降低至30mg的计量。3个月后发现有效，继续使用阿法替尼至病情进展，总共10个月的时间。
患者开始液体活检发现有EGFR基因的10del和T790M突变，开始使用泰瑞沙治疗，两个月之后由于进一步的骨转移、肝部的转移，永久地停止使用泰瑞沙，进行新的支气管镜活检发现转化为小细胞肺癌，但是EGFR基因突变状态没有发生变化，后面病人因病情快速进展而去世。
案例二
一名70岁的从不吸烟的女性因干咳、呼吸困难而入院，胸部X光片显示左侧胸腔积液，胸穿刺检测出癌细胞，CT检测左肺下叶有肿块，胸膜增厚和骨转移。胸腔镜活检发现是EGFR基因19外显子缺失突变的肺腺癌。开始服用40mg计量的阿法替尼进行治疗，部分应答，病灶缩小。
9个月之后，CT影像学显示病灶增多和病情进展，液体活检发现T790M突变，开始使用泰瑞沙治疗。后面因为骨痛而临床症状恶化，治疗2个月后显示肝脏、肺和骨病灶进展。对肝部病灶进行活检发现转化为小细胞肺癌，EGFR基因的19外显子缺失突变存在，但是T790M突变丢失。患者因病情恶化而去世。
案例三
一名58岁的轻度吸烟的女性，因为注意力不集中、疲劳等入院，CT扫描揭示右肺肿块和多个脑转移病灶。支气管镜诊断为L858R突变的肺腺癌，患者接受全脑放疗，然后开始使用40mg计量的阿法替尼治疗。一个月后因为3级腹泻而下降至30mg。治疗产生部分应答。
阿法替尼治疗14个月时，脑核磁显示有转移灶，考虑到没有神经症状，病人继续使用阿法替尼，没有进一步的局部治疗。
阿法替尼使用22个月之后，肺部、脑和淋巴结多处转移，出现3个胰腺癌转移灶，对胰腺病灶活检发现具有EGFR基因L858R和T790M突变，小细胞肺癌混合的特征。数字PCR也证实了存在T790M，开始使用泰瑞沙，2周后因为黄疸入院，血液检测发现胰腺功能衰竭。新的CT扫描揭示胰腺和肝脏进展，停止治疗，患者去世。
案例四
一名55岁的男子，之前吸烟。因为咳嗽而入院，体检期间进行锁上骨淋巴结活检，CT和PET检查发现左肺肿块，转移至纵膈和腹部淋巴结、左肾上腺。患者接受了6个疗程的顺铂和培美曲塞治疗。第3个周期和第6个周期显示部分缓解。但是左肺的病灶在增加，因此培美曲塞维持了3个疗程就停止了。
EGFR基因检测出19外显子缺失突变，患者开始使用250毫克的易瑞沙治疗，实现部分应答。14个月后左侧肺部肿块再次进展，患者开始接受胸部放疗，全身治疗持续25个月，观察到肺部病灶增加，抽血进行基因检测进行重新评估。
这个患者血液里也检测出EGFR基因的19缺失突变，T790M突变，开始使用泰瑞沙进行新的治疗。由于肺部左侧病灶增加和肝部转移灶的出现，对肝部转移灶组织活检发现小细胞肺癌，但是没有EGFR基因突变，倒是有TP53基因突变。左肺病灶支气管镜活检也揭示了转化为了小细胞肺癌，EGFR基因的19缺失突变还存在，患者接受卡铂和依托泊苷化疗，10个月之后去世。
案例五
一名68岁的从不吸烟的男子开始主诉咳嗽和呼吸困难，CT扫描揭示左肺门肺肿块，支气管镜检查确诊为肺腺癌，PET扫描显示右肾上腺、纵膈和颈部淋巴结转移，患者接受了3个疗程的卡铂、紫杉醇和贝伐单抗化疗。影像学评估病情稳定。分子检查EGFR基因的L858R突变。患者开始使用40mg计量的阿法替尼。治疗产生较好的效果，持续达到15个月。
CT显示肾上腺复发时，进行液体活检，发现EGFR基因的L858R和T790M突变阳性，患者开始使用泰瑞沙治疗，但是一次性影像学评估无效。对肾上腺进行活检穿刺发现有小细胞肺癌的转化，保留有EGFR基因的L858R突变，但是T790M突变丢失。患者开始使用卡铂和依托泊苷，临床获得了部分应答，病灶缩小。
总结与思考
小细胞肺癌转化导致的耐药，在第一代、第二代靶向药物耐药中所占的比例是3-15%。在上面的5个案例中，可以看出小细胞肺癌都不是独立的，都有EGFR基因突变，是源自之前的非小细胞肺癌。
真是防不胜防，那么有什么办法呢？真没招数了吗？所有这些患者在使用奥希替尼之前，使用数字PCR检测EGFR基因的T790M突变，和肿瘤的驱动突变如19 del或L858R，然后用T790M的丰度/EGFR基因激活突变丰度，就可以获得一个相对的比值，均低于0.5。
所有这5个发生了小细胞肺癌转化，对泰瑞沙耐药的病人，这个相对比值比较低。如果使用相对不是那么敏感的检测技术，甚至是检测不出来EGFR基因的T790M突变。
不是T790M突变出来了泰瑞沙就一定有效。因此当T790M的丰度/EGFR基因激活突变丰度，这个数值较低的时候。应该考虑组织样本取样，看看是否有肺癌亚型转化。
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参考文献：
R. Minari，et al., Primary resistance to osimertinib due to SCLC transformation: Issue of T790M determination on liquid re-biopsy，Lung Cancer 115 (2018) 21–27
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